Учитывая отсутствие в настоящее время разработанной единой научно обоснованной теории сепсиса , которая позволила бы систематизировать это заболевание, было принято прагматическое решение о достижении согласованного описательного определения сепсиса с целью его единообразной оценки, открывающей возможности проведения эпидемиологических, микробиологических, клинических и других исследований, направленных на совершенствование диагностики и лечения.
Согласно предложению совместной конференции торакального общества и специалистов по интенсивной терапии США, септическим шоком следует считать состояние тяжелого сепсиса (неконтролируемый инфекционный процесс + генерализованная воспалительная реакция + полиорганная дисфункция/недостаточность), сопровождающееся гипотонией (систолическое АД < 90 мм рт. ст. или его снижение на 40 мм рт. ст. и более от исходного), несмотря на адекватную инфузионную поддержку, наряду с присутствием признаков снижения периферического кровотока, которые могут сопровождаться повышением уровня лактата крови, олигурией или нарушением сознания, но не ограничиваться ими.
Пациенты, получающие препараты , повышающие сократительную способность сердца (инотропы) или сосудистый тонус (стимулирующие а- и допаминергические рецепторы), могут иметь признаки периферической гипоперфузии при нормальном АД.
Таким образом, можно выделить четыре ключевых признака развития септического шока
(СШ):
- клиническое или лабораторное подтверждение инфекции
:
выделение бактерий из крови, стерильных полостей (плевральной и абдоминальной полостей, субарахноидального пространства, полости сустава) или воспалительных очагов в тканях;
клинические проявления инфекции (например, перфорация полого органа);
дополнительные признаки инфекционного заболевания (повышенное количество лейкоцитов в экссудатах из стерильных полостей, признаки пневмонии на рентгенограммах легких и др.);
Признаки генерализованной воспалительной реакции (ГВР):
температура тела выше 38 °С или ниже 36 С;
тахикардия более 90 в минуту;
одышка более 20 в минуту, либо РаСО2 (напряжение углекислого газа в артериальной крови) 32 мм рт. ст. и менее, либо необходимость ИВЛ;
лейкоцитоз более 12*10 9 /л или менее 4*10 9 /л либо количество юных форм лейкоцитов более 10%.
- артериальная гипотензия , не устраняемая с помощью адекватной по объему инфузии, или необходимость использования вазопрессоров (см. ранее);
- клинико-лабораторные признаки органной гипоперфузии
:
нарушение сознания менее 14 баллов по шкале Глазго (оценивают сумму трех видов активности в баллах: открывание глаз, двигательная активность и речевой ответ). При самостоятельном открывании глаз, способности к адекватной двигательной активности, нормальном речевом контакте выставляют оценку 15 баллов. Нарушение хотя бы одного из указанных видов активности приводит к соответствующему снижению оценки;
гипотензия: АД + 90 мм рт. ст., либо снижение более чем на 40 мм рт. ст. ниже нормального индивидуального уровня, либо среднее АД ± ± 70 мм рт. ст. (более 1 ч);
респираторный дистресс-синдром: острое начало, двусторонние инфильтраты на рентгенограмме легких, РаО2 < 70 мм рт. ст. при инсуфляции дыхательной смеси с концентрацией кислорода (FiО2) более 40 %, снижении величины дыхательного коэффициента (PaО2/FiО2 нормальное значение более 300) ниже 200; давление заклинивания легочной артерии (определяется в легочной артерии прямым методом с помощью катетера типа Сван-Ганса) менее 18 мм рт. ст. в отсутствие признаков перегрузки левого желудочка (необходимо исключить инфаркт миокарда и тромбоэмболию легочной артерии как причину перегрузки левого желудочка);
нешоковое поражение легких: частота дыхания менее 5 или более 50 в минуту; проведение ИВЛ более 3 сут; необходимость инсуффляции дыхательной смеси с повышенным содержанием кислорода (Fi02 > 40 %), необходимость применения респираторной поддержки (ИВЛ) с повышенным положительным давлением в конце выдоха (ПДКВ) более 5 см вод. ст.;
острая почечная недостаточность: уровень креатинина сыворотки более 280 ммоль/л или необходимость проведения гемофильтрации;
острая печеночная недостаточность: желтуха, уровень общего билирубина в крови более 51 мкмоль/л или двукратное повышение АЛТ, признаки печеночной энцефалопатии;
тромбогеморрагический синдром: снижение содержания тромбоцитов на 50 % и более от исходного уровня; увеличение протромбинового времени или активированного частичного тромбопластинового времени на 20 % и более; увеличение концентрации продуктов деградации фибриногена на 20 %, появление D-димеров в концентрации 1:40 или более 500 нг/мл.
Применительно к детям
были предложены следующие критерии (СШ):
- двукратная регистрация артериальной гипотензии (снижение систолического АД более чем на 1/3 от возрастной нормы), или
- необходимость назначения вазопрессоров (за исключением пациентов, получающих допамин в дозе менее 5 мкг/кг в минуту), или - наличие одного и более признаков тяжелого сепсиса.
Признаки тяжелого сепсиса у детей включают наличие синдрома генерализованной воспалительной реакции в сочетании с неврологическими нарушениями (оценка по шкале Глазго менее 14 баллов) либо с повышением уровня лактата в крови более 1,6 ммоль/л), либо со снижением диуреза (менее 1 мл/(кг*ч) в течение 2 ч). Оценку частоты дыхания и сердечных сокращений для диагностики генерализованного воспаления проводят, исходя из границ возрастной нормы.
Внесены уточнения в терминологию и критерии диагноза сепсиса , критерии септического шока (СШ) для детей и новорожденных. С учетом того, что артериальная гипотония у детей развивается поздно и является проявлением декомпенсированного шока, в качестве основополагающих критериев шока принято считать клинические признаки снижения периферической перфузии (снижение уровня сознания, холодные и цианотичные конечности, симптом «белого пятна» продолжительностью более 2 с, снижение диуреза).
Карагандинская Государственная Медицинская Академия
Кафедра глазных, ЛОР – болезней с курсом реаниматологии
Реферат
"Диагностика и лечение тяжелого сепсиса и септического шока"
Караганда 2008
Диагностические критерии сепсиса
| Инфекция, предполагаемая или подтверждённая в сочетании с несколькими из следующих критериев: |
| Общие критерии |
| Гипертермия, температура >38,3 o C Гипотермия, температура <36 o C Частота сердечных сокращений >90/мин (>2 стандартных отклонений от нормального возрастного диапазона) Тахипноэ Нарушение сознания Необходимость инфузионной поддержки (>20 мл/кг за 24 часа) Гипергликемия (>7,7 ммоль/л) в отсутствие сахарного диабета |
| Критерии воспаления |
| Лейкоцитоз > 12´10 9 /л Лейкопения < 4´10 9 /л Сдвиг в сторону незрелых форм (>10%) при нормальном содержании лейкоцитов Содержание С реактивного белка в крови >2 стандартных отклонений от нормы Содержание прокальцитонина в крови >2 стандартных отклонений от нормы |
| Гемодинамические критерии |
| Артериальная гипотензия: АД сист а <90 мм. рт. ст., АД ср а <70 мм. рт. ст., или снижение АД сист более, чем на 40 мм. рт. ст. (у взрослых) или снижение АД сист как минимум на 2 стандартных отклонения ниже возрастной нормы. Сатурация S V O 2 >70% Сердечный индекс > 3,5 л/мин/м 2 |
| Критерии органной дисфункции |
| Артериальная гипоксемия PaO 2 /FiO 2 <300 Острая олигурия <0,5 мл/кг ´час Повышение креатинина более чем на 44 мкмоль/л (0,5 мг%). Нарушения коагуляции: АПТВ b >60 сек. или МНО с >1,5 Тромбоцитопения < 100´10 9 /л Гипербилирубинемия >70 ммоль/л Парез кишечника (отсутствие кишечных шумов) |
| Показатели тканевой гипоперфузии |
| Гиперлактатемия >1 ммоль/л Симптом замедленного заполнения капилляров, мраморность конечностей |
| Примечание: a АД сист - систолическое артериальное давление, АД ср - среднее артериальное давление.; b АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время; с Международное нормализованное отношение |
Классификация сепсиса
| Патологический процесс | Клинико-лабораторные признаки |
| Синдром системной воспалительной реакции (ССВР) – системная реакция организма на воздействие различных сильных раздражителей (инфекция, травма, операция и др.) | Характеризуется двумя или более из следующих признаков: – температура ³38 o С или £36 o С – ЧСС ³90/мин – ЧД >20/мин или гипервентиляция (РаСО 2 £32 мм.рт. ст.) – Лейкоциты крови >12´10 9 /мл или <4´10 9 /мл, или незрелых форм >10% |
| Сепсис – синдром системной воспалительной реакции на инвазию микроорганизмов | Наличие очага инфекции и 2-х или более признаков синдрома системного воспалительного ответа |
| Тяжелый сепсис | Сепсис, сочетающийся с органной дисфункцией, гипотензией, нарушениями тканевой перфузии. Проявлением последней, в частности, является повышение концентрации лактата, олигурия, острое нарушение сознания |
| Септический шок | Сепсис с признаками тканевой и органной гипоперфузии, и артериальной гипотонией, не устраняющейся с помощью инфузионной терапии и требующей назначения катехоламинов |
| Дополнительные определения | |
| Синдром полиорганной дисфункции | Дисфункция по 2 и более системам органов |
| Рефрактерный септический шок | Сохраняющаяся артериальная гипотония, несмотря на адекватную инфузию, применение инотропной и вазопрессорной поддержки |
Критерии органной дисфункции при тяжелом сепсисе
| Системы органов | Клинико-лабораторные критерии |
| Сердечнососудистая система | Систолическое АД ≤90 mmHg или среднее АД ≤ 70 mmHg в течение не менее 1 часа, несмотря на коррекцию гиповолемии |
| Мочевыделительная система | Мочеотделение < 0,5 мл/кг/ч в течение 1 часа при адекватном волемическом восполнении или повышение уровня креатинина в два раза от нормального значения |
| Дыхательная система | Респираторный индекс (PaO 2 /FiO 2) ≤ 250 mmHg или наличие билатеральных инфильтратов на рентгенограмме или необходимость проведения ИВЛ |
| Печень | Увеличение содержания билирубина выше 20 мкмоль/л в течение 2-х дней или повышение уровня трансаминаз в два раза и более от нормы |
| Свертывающая система | Число тромбоцитов < 100.000 мм 3 или их снижение на 50% от наивысшего значения в течение 3-х дней |
| Метаболическая дисфункция | -pH ≤ 7,3 – дефицит оснований ≥ 5,0 мЭкв/л – лактат плазмы в 1,5 раз выше нормы |
| ЦНС | Балл по шкале Глазго менее 15 |
Шкала SOFA (Sequential Organ Failure Assessment)
Применяется для ежедневной оценки состояния пациента и оценки эффективности терапии.
Практическое значение определения концентрации прокальцитонина при сепсисе
Дифференциальная диагностика стерильного инфицированного панкреонекроза (PCT=FNA, однако в реальном времени)
Определение показаний к релапаротомии (при ведении больных в режиме «по требованию»)
Дифференциальная диагностика «псевдосепсиса» и синдрома лихорадки неясного генеза
Дифференциальная диагностика инфекционного и неинфекционного ОРДС
Определение показаний к высокозатратным методам лечения (антибиотики, экстракорпоральные методы)
Критерий включения при проведении испытаний новых методов лечения.
1. дренирование гнойных полостей
2. удаление очагов инфицированного некроза
3. удаление внутренних источников контаминации – колонизированных имплантантов (искусственных клапанов сердца, сосудистых или суставных протезов), инородных тел, временно с лечебной целью внедренных в ткани или внутренние среды организма (трубчатых дренажей и катетеров), а также удаление или проксимальное отключение (отведение) потока содержимого дефектов полых органов, рассматриваемых в качестве источников инфицирования.
| Условия возникновения | Средства 1-го ряда | Альтернативные средства |
| Сепсис, развившийся во внебольничных условиях | Амоксициллин/клавуланат +/-аминогликозид Ампициллин/сульбактам +/-аминогликозид Цефтриаксон+/- метронидазол Цефотаксим+/- метронидазол | Ципрофлоксацин+/- метронидазол Офлоксацин+/- метронидазол Пефлоксацин+/- метронидазол Левофлоксацин+/- метронидазол Моксифлоксацин |
| Сепсис, развившийся в условиях стационара, APACHE II < 15, без ПОН | Цефепим+/- метронидазол Цефоперазон/сульбактам | Имипенем Меропенем Цефтазидим+/- метронидазол Ципрофлоксацин+/- метронидазол |
| Сепсис, развившийся в условиях стационара, APACHEII > 15, и / или ПОН | Имепенем Меропенем | Цефтазидим+/- метронидазол Цефоперазон/сульбактам Ципрофлоксацин+/- метронидазол |
Начало вазопрессорной терапии возможно только при отсутствии эффекта от объемной нагрузки (ЦВД 8–12 mmHg). Препараты выбора – дофамин и(или) норадреналин (мезатон). Подбор доз осуществляется до восстановления адекватной органной перфузии (АДср > 65 mmHg, диурез > 0.5 мл/кг/ч). Нецелесообразно назначение дофамина в «ренальной» дозе. В случае неадекватного сердечного индекса (SvO 2 < 70%, гиперлактатемия) необходимо добавление к терапии добутамина. В случае рефрактерного септического шока при адекватной объемной нагрузке и высоких дозах вазопрессоров возможно подключение вазопрессина в дозе 0.01–0.04 МЕ/мин.
Респираторная терапия:
· Дыхательный объем 6 мл/кг идеальной массы тела.
· Давление плато < 30 см вод. ст.
· Оптимальное ПДКВ (обычно 10–15 см вод. ст.).
· Применение маневров открытия альвеол («рекруитмент»).
· Преимущественное использование вспомогательных режимов.
· Использование гидрокортизона в дозах 240–300 мг/сут на протяжении 5–7 дней в комплексной терапии СЕПТИЧЕСКОГО ШОКА позволяет ускорить стабилизацию гемодинамики, отмену сосудистой поддержки и снизить летальность у больных с сопутствующей надпочечниковой недостаточностью (по данным АКТГ-теста).
· При отсутствии возможности проведения АКТГ-теста прибегают к эмпирическому назначению гидрокортизона в указанных дозах.
Необходимо стремиться к поддержанию уровня гликемии в пределах 4.5–6.1 ммоль/л. При уровне гликемии более 6.1 ммоль/л должна проводиться инфузия инсулин (в дозе 0.5–1 МЕ/ч) для поддержания нормогликемии. Контроль концентрации глюкозы – каждые 1–4 часа в зависимости от клинической ситуации.
На протяжении последних десятилетий лечение сепсиса представляет собой одну из наиболее остро стоящих проблем. Ежегодная заболеваемость сепсисом продолжает расти и только в США достигает свыше 700 тыс. случаев. Прежде всего это связывают с изменением качественного состава возбудителей сепсиса, увеличением мультирезистентных госпитальных штаммов, а также с появлением контингента более тяжелых больных, сформировавшегося в результате значительного прогресса в лечении ранее некурабельных заболеваний (оптимизация хирургической и реанимационной техники, прогресс в трансплантологии, современные химиотерапевтические подходы в гематологии и онкологии, лечении ВИЧ-инфекции). Несмотря на появление большого количества высокоэффективных антибиотиков, летальность, связанная с сепсисом, за последние 50 лет снизилась лишь на 20% и на сегодня составляет около 40%, достигая 80-90% при синдроме полиорганной дисфункции и септическом шоке.
Классические представления о бактериемии и отдаленных пиемических очагах не отражают всей полноты развития генерализованного инфекционного процесса и являются лишь возможными клиническими вариантами течения сепсиса при определенной локализации первичного очага. Клинической интерпретацией современного взгляда на патогенез сепсиса явились критерии диагностики и классификация, предложенные на согласительной конференции Американского колледжа пульмонологов и Общества специалистов критической медицины — ACCP/SCCM (R. Bone et. al., 1992). Согласно ACCP/SCCM, сепсис определяется как системный ответ организма на инфекцию, характеризующийся четко установленной инфекционной причиной заболевания и двумя или более признаками синдрома системного воспалительного ответа (ССВО). ССВО — это патологическое состояние, обусловленное как инфекционными, так и неинфекционными причинами и характеризующееся наличием двух или более признаков: 1) температура > 38°С или < 36°С; 2) ЧСС > 90/мин; 3) ЧД > 20/мин, РаСО2 < 32 мм рт. ст.; лейкоциты > 12000 или < 4000 в мл и/или палочко-ядерные > 10%. Тяжелым считается сепсис с органными нарушениями, гипоперфузией и/или гипотензией. Септический шок определяется как вызванная сепсисом артериальная гипотензия, сохраняющаяся, несмотря на адекватную инфузию растворов; может сочетаться с нарушением перфузии, которое проявляется в виде лактат-ацидоза, олигурии, острого нарушения сознания, но не ограничивается только этими признаками.
Многочисленные иммунные нарушения, возникающие как результат воздействия инфекционного агента и проявляющиеся системной воспалительной реакцией, характеризуются активацией системы комплемента, повышенным синтезом цитокинов, метаболитов арахидоновой кислоты и других вазоактивных веществ. При системном воспалении запускаются многоступенчатые каскады иммунных реакций, происходит дисрегуляция свертывающей-противосвертывающей систем, возникает дисфункция сердечно-сосудистой системы, формируются различные варианты метаболических нарушений, в том числе предопределяющие развитие шока .
Сложность в определении фармакологических подходов при тяжелом сепсисе и септическом шоке заключается в комплексности данного синдрома, затрудняющей выбор тактики лечения. Необходимость комбинированной терапии диктуется проявлением собственно инфекционной нозологии, приведшей к развитию септического шока, а также формированием многочисленных синдромов, сопутствующих тяжелому сепсису.
Лекарственные средства (ЛС), назначаемые при сепсисе и патогенетически связанных с ним синдромах, могут быть разделены на три группы:
Единственной группой лекарственных средств, достоверно влияющих на прогноз заболевания, являются антибактериальные препараты. Из нефармакологических подходов к этой же категории можно причислить хирургические вмешательства, направленные на борьбу с инфекцией. С практической точки зрения, за исключением использования вышеперечисленных групп препаратов, терапия сепсиса предполагает применение средств, направленных на борьбу с отдельными симптомами и поддержание функции жизненно важных органов и систем (как, например, при септическом шоке адекватная инфузионная терапия и назначение вазопрессоров или искусственная вентиляция легких при дыхательной недостаточности). В свою очередь, к группе экспериментальных могут быть отнесены препараты, эффективность которых при сепсисе требует дальнейшего изучения, например глюкокортикостероиды, а также медикаментозные средства, проходящие клинические испытания, но уже продемонстрировавшие определенную клиническую эффективность (С1-эстеразный ингибитор, активированный протеин С, антитела к фактору некроза опухоли альфа и т. д.).
Эффективность антибактериальных средств, наблюдаемая при неосложненном течении бактериальной инфекции, значительно ограничена при тяжелом течении сепсиса. Поэтому актуальной является задача наиболее раннего и адекватного назначения антимикробных препаратов. Правила эмпирического выбора антибиотиков основываются на локализации первичного очага, определении тяжести состояния, сопутствующих заболеваний, выяснении аллергологического анамнеза.
Выявление первичной локализации процесса с высокой долей вероятности позволяет предположить возможного возбудителя. При этом правильный и своевременный забор биологического материала (кровь, моча, плевральная жидкость, биоптат и т. д.) должен быть непременным атрибутом диагностических мероприятий при сепсисе. Повысить эффективность лечения позволяет назначение антимикробных средств в наиболее ранние сроки с момента верификации бактериального процесса, что представляется возможным только при быстром и полноценном клиническом и лабораторно-инструментальном анализе состояния пациента. Учет фармакокинетических и фармакодинамических особенностей назначенной группы антибиотиков обеспечивает создание необходимой концентрации препарата в первичном очаге инфекции с минимальными нежелательными реакциями, в особенности у пациентов с тяжелым течением заболевания и синдромом полиорганной дисфункции ( ).
Разнонаправленные изменения и разнообразные варианты дисфункций в системе гемостаза при сепсисе затрудняют создание единых алгоритмизированных рекомендаций и требуют максимально полноценной клинико-лабораторной и инструментальной оценки состояния пациента. При прогрессировании патологии наряду с нарушениями в синтезе и потреблении факторов свертывания возникают тромбоцитопения и признаки диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Подозрение на развитие ДВС-синдрома требует неотложного начала терапевтических мероприятий ( ).
Обнадеживающие результаты были получены при исследовании эффективности активированного протеина С (дротрекогин альфа), применяемого для лечения тяжелого сепсиса и септического шока. Синтетический активированный протеин С, так же как и его эндогенный аналог, демонстрирует антитромботический, профибринолитический и противоспалительный эффекты. Исследование PROWESS показало достоверное снижение абсолютного риска летальности на 6,1% за 28-дневный период наблюдения в группе больных с тяжелым сепсисом .
Данные, указывающие на способность глюкокортикостероидов (ГКС), с одной стороны, улучшать функцию сердечно-сосудистой системы за счет увеличения синтеза β-адренорецепторов и катехоламинов, с другой — модулировать иммунный ответ, угнетая агрегацию и адгезию лейкоцитов, а также уменьшая активацию системы комплемента, создают теоретические предпосылки к их использованию при сепсисе . Кроме того, любой тяжелый стресс для организма (хирургическое вмешательство, травма, тяжелое инфекционное заболевание) активирует гипоталамо-гипофизарную систему, тем самым увеличивая синтез кортизола. Поэтому в случае даже относительной надпочечниковой недостаточности ГКС рассматриваются как возможный вариант заместительной терапии. Основываясь на результатах клинических исследований, применение ГКС можно рекомендовать при септическом шоке только пациентам с признаками надпочечниковой недостаточности по результатам кортикотропинового теста (концентрация кортизола крови > 9 мг/дл после введения кортикотропина). Положительный эффект от назначения ГКС описан при применении 50 мг гидрокортизона каждые 6 ч в комбинации с флудрокортизоном в дозе 50 мг/сут на протяжении 7 дней .
Одним из наиболее перспективных на сегодняшний день направлений в лечении тяжелого сепсиса и септического шока является воздействие на систему комплемента, так как ее чрезмерная активация приводит к тяжелому системному воспалению, повышению проницаемости капилляров и деструкции тканей . Классический способ активации осуществляется через С 1 фактор системы комплемента. С 1 -эстеразный ингибитор является единственным из известных ингибиторов С 1 s и С 1 r — компонентов классического способа активации комплемента и инактиватором факторов свертывания XII, XIa и калликреина. Несмотря на то что С 1 -эстеразный ингибитор является белком острой фазы, у пациентов с тяжелым сепсисом или септическим шоком наблюдается абсолютная и функциональная недостаточность С 1 -эстеразного ингибитора при сепсисе, связанная с его повышенным расщеплением и потреблением как в системном кровотоке, так и в очаге воспаления . Назначение высоких доз экзогенного С 1 -эстеразного ингибитора предполагает торможение как локального, так и системного воспаления, а также стабилизацию гемодинамики в связи уменьшением проницаемости капилляров . Результаты нескольких слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний подтвердили безопасность раннего назначения высоких доз С 1 -эстеразного ингибитора (до 12 000 ЕД в течение 2 сут), а также выявили положительное влияние препарата на скорость восстановления почечной функции у пациентов с сепсисом или септическим шоком, уменьшение полиорганных проявлений, выражавшихся в снижении индексов тяжести ряда шкал (LOD, SOFA). Кроме того, в ходе обсервационных исследований отмечалась позитивная тенденция, выразившаяся в уменьшении смертности пациентов, получавших С 1 -эстеразный ингибитор. Таким образом, раннее назначение С 1 -ингибитора позволяет избежать нежелательных последствий системного воспаления и улучшить прогноз у пациентов с сепсисом или септическим шоком, у которых традиционная терапия оказалась неэффективна .
Своевременная коррекция артериальной гипотензии позволяет восстановить тканевую перфузию, поддержать гомеостаз и улучшить прогноз при шоке любого происхождения. Терапия, проводимая с использованием принципов стратегии, получившей название EGRT (early-goal related therapy), продемонстрировала, что эффективная коррекция перфузионных нарушений при тяжелом сепсисе возможна только при раннем применении инвазивного гемодинамического мониторинга (измерение центрального венозного давления, давления заклинивания легочной артерии, сатурации центральной венозной крови). Среди ключевых мишеней терапии рассматриваются сатурация центральной венозной крови и уровень гематокрита, значение которых уже на ранних стадиях тяжелого сепсиса позволяет выделить лиц с миокардиальной дисфункцией и высоким риском перфузионных нарушений. Необходимость поддерживать показатель центральной венозной сатурации на уровне более 70% требует инотропной терапии добутамином (добутрекс, добутамин cолвей, добутамин лахема 250) и больших объемов инфузии у пациентов в группе риска. Данная тактика способствует ранней отмене вазопрессоров, сокращению сроков искусственной вентиляции легких, оптимизирует пред- и постнагрузку, улучшает сердечную сократимость и достоверно снижает смертность у пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком .
Базисом для проведения традиционной интенсивной фармакотерапии септического шока являются инфузионные растворы, препараты с инотропной и вазопрессорной активностью. По различным рекомендациям, первоначально требуемый режим дозирования кристаллоидов для пациентов с септическим шоком составляет 6-10 л за первые 24 ч, а для коллоидов колеблется от 2-4 л за первые сутки . Прирост сердечного индекса (СИ) при данном темпе инфузии достигает 25-40% . Если ранее осуществлявшаяся инфузия не привела к повышению сократительной функции левого желудочка и СИ по-прежнему составляет менее 2,5 л/мин/м2, целесообразно применение инотропных средств. Препаратом выбора в данной ситуации является добутамин ( ) . При использовании добутамина у пациентов с септическим шоком необходимо учитывать его β 2 -агонистические свойства, в то время как комбинация с вазопрессорами, в частности с норадреналином, позволяет избежать вазодилатации.
Комплексность патологических реакций значительно усложняет лечение сепсиса. Несомненно, активное изучение патогенеза заболевания будет способствовать формированию новой стратегии в современной фармакотерапии сепсиса.
И. Б. Лазарева
, кандидат медицинских наук
А. А. Игонин
, кандидат медицинских наук, доцент
ММА им. И. М. Сеченова, Москва
РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2015
Бактериальная инфекция неуточненной локализации (A49), Другая септицемия (A41), Другие бактериальные болезни, не классифицированные в других рубриках (A48), Другие виды шока (R57.8), Кандидозная септицемия (B37.7), Осложнения хирургических и терапевтических вмешательств, не классифицированные в других рубриках (T80-T88), Осложнения, вызванные абортом, внематочной или молярной беременностью (O08), Послеродовой сепсис (O85), Синдром системного воспалительного ответа инфекционного происхождения с полиорганной недостаточностью (R65.1), Синдром системного воспалительного ответа неинфекционного происхождения без органной недостаточности (R65.2), Стрептококковая септицемия (A40)
Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПВХ «Республиканский центр развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
от «30» сентября 2015 года
Протокол №10
Название протокола: Сепсис
Сепсис
- это синдром системной воспалительной реакции в ответ на инфекцию .
Код протокола:
Код (ы) МКБ-10:
А40 Стрептококковая септицемия
А41 Другая септицемия
А48 Другие бактериальные болезни, не классифицируемые в других рубриках
А49 Бактериальная инфекция неуточненной локализации
R65.10 CCВО для неинфекционного происхождения без органической дисфункции
R65.20 Тяжелый сепсис без септического шока
R65.21 Тяжелый сепсис с септическим шоком
B37.7 Кандидозная септицемия
Т80-Т88 Осложнения хирургических и терапевтических вмешательств не классифицированные в других рубриках
O85 Послеродовой сепсис
O08 Осложнения, вызванные абортом, внематочной или молярной беременностью
R57.8 Другие виды шока. Эндотоксический шок
Сокращения, используемые в протоколе:
D-димер - продукт распада фибрина;
FiO 2 - содержание кислорода во вдыхаемой воздушно-кислородной смеси;
Hb - гемоглобин;
Ht - гематокрит;
PaO 2 - парциальное напряжение кислорода в артериальной крови;
PaСO 2 - парциальное напряжение углекислоты в артериальной крови;
PvO 2 - парциальное напряжение кислорода в венозной крови;
PvСO 2 - парциальное напряжение углекислоты в венозной крови;
ScvO 2 - сатурация центральной венозной крови;
SvO 2 - сатурация смешанной венозной крови;
АД - артериальное давление;
АД ср. - артериальное давление среднее;
АлАТ - аланинаминотрансфераза;
АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время;
АСТ - аспартатаминотрансфераза.
ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание;
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт;
ЗПТ - заместительная почечная терапия;
ИВЛ - искусственная вентиляция легких;
ИТ - инфузионная терапия;
ИТТ - инфузионно-трансфузионная терапия;
КОС - кислотно-основное состояние;
КТ - компьютерная томография;
ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации;
МНО - международное нормализованное отношение;
ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление;
ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром;
ОЦК - объем циркулирующей крови;
ПВ - протромбиновое время;
ПДФ - продукты деградации фибриногена;
ПКТ - прокальцитонин;
ПОН - полиорганная недостаточность;
ПТИ - протромбиновый индекс;
СА - спинальная анестезия;
САД - систолическое артериальное давление;
СЗП - свежезамороженная плазма
СИ - сердечный индекс;
СПОН - синдром полиорганной недостаточности;
ССВО (SIRS) - синдром системного воспалительного ответа;
СШ - септический шок;
ТВ - тромбиновое время;
ТМ - тромбоцитарная масса
УД - уровень доказательности;
УЗИ - ультразвуковое исследование;
УО - ударный объем сердца;
ФА - фибринолитическая активность;
ЦВД - центральное венозное давление;
ЦНС - центральная нервная система;
ЧДД - частота дыхательных движений;
ЧСС - частота сердечных сокращений;
ЭДА - эпидуральная анестезия;
ЭКГ - электрокардиография;
Дата разработки/пересмотра протокола: 2015 год.
Пользователи протокола: терапевты, врачи общей практики, хирурги, урологи, травматологи, сосудистые хирурги, анестезиолог-реаниматологи, врачи скорой и неотложной помощи, акушер-гинекологи, нейрохирурги, инфекционисты, фельдшеры.
Обозначение уровня рекомендации
:
Рекомендациям присваивается 1 уровень
, если, на основе текущих данных, эксперты убеждены в том, что в случае их применения польза для пациента будет перевешивать потенциальный риск. Рекомендациям присваивается 2 уровень
в случае отсутствия конкретных данных по соотношению пользы и риска.
Обозначение уровня доказательств:
В случае, если данные основаны на достаточно масштабных, перспективных рандомизированных исследованиях, доказательству присваивается уровень А
. Хорошие рандомизированные контролируемые исследования при наличии однозначных данных - уровень В
. В случае, если было проведено несколько перспективных исследований с противоречивыми результатами или методологическими недостатками, доказательство относится к уровню С
. Описания клинических случаев и нерандомизированные исследования относятся к уровню D
.
| Сила рекомендации | Соотношение риска и ожидаемой пользы | Качество доказанности | Оценка методологической обоснованности базовых данных | Общая оценка, классификация | Последствия | Ключевые слова |
| 1 | Однозначное | A | Рандомизированные контролируемые исследования без существенных методологических недостатков, с однозначными результатами | 1 A | Эффективная рекомендация, применяемая ко всем пациентам | должно |
| 1 | Однозначное | В | Хорошие рандомизированные контролируемые исследования при наличии однозначных данных | 1 В | ||
| 1 | Однозначное | С | Рандомизированное контролируемое исследование с методологическими недостатками. Несмотря не однозначные результаты исследования, нельзя исключать, что такие методологические недостатки повлияли на результаты | 1 С | Сильная рекомендация, возможно применяемая ко всем пациентам | |
| 2 | Однозначное | C | Рандомизированное контролируемое исследование с методологическими недостатками. Несмотря на однозначные результаты исследования, нельзя исключать, что такие методологические недостатки повлияли на результаты | 2 C | Умеренная рекомендация, кажется обоснованной, может быть изменена после получения усовершенствованных данных | следует |
| 2 | Неоднозначное | B | Рандомизированное контролируемое исследование без методологических сомнений, но с противоречивыми результатами | 2 B |
Умеренная рекомендация, в зависимости от конкретного случая, могут быть указаны различные методы действий. |
|
| 2 | Неоднозначное | D | Клинические случаи или нерандомизированные контролируемые исследования, при этом данные могут быть экстраполированы из других исследований | 2 D |
Слабая рекомендация, в зависимости от конкретного случая, могут быть указаны различные методы действий. В рекомендации учитывается интерпретация результатов Рабочей группой по Руководству. |
может |
Клиническая классификация:
В зависимости от первичного очага выделяют следующие формы хирургического сепсиса :
Постравматический:
· раневой;
· ожоговый;
· легочной;
· ангиогенный;
· кардиогенный;
Абдоминальный:
· билиарный;
· панкреатогенный;
· интестиногенный;
· перитонеальный;
· аппендикулярный.
· воспалительные заболевания мягких тканей;
· урологический.
· По характеру первичного очага: раневой, послеродовый, ожоговый, сепсис при заболеваниях внутренних органов;
· По локализации первичного очага: тонзилогенный, одонтогенный, риноотогенный, уросепсис. пупочный сепсис у детей, кардиогенный, гинекологический, абдоминальный, ангиогенный;
· По клиническому течению: молниеносный (1-2 суток), острый (5-10 суток без ремиссии), подострый (2-12 недель), хронический, рецидивирующий сепсис (более 3-х месяцев);
· По наличию или отсутствию первичного очага: первичный (очаг отсутствует) и вторичный (есть первичный очаг или входные ворота);
· По особенностям развития клинической картины: ранний (до 3-х недель от внедрения инфекции) и поздний (позже 3-х недель от момента внедрения инфекции);
· По виду и характеру возбудителя: аэробный сепсис, анаэробный, смешанный, грибковый, нозокомиальный;
· По характеру генерализации инфекции: септицемия, септикопиемия;
Диагностические критерии постановки диагноза:
Диагностические критерии сепсиса ( International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012 ):
На фоне имеющейся или подозреваемой инфекции:
Общие изменения:
· лихорадка (температура тела >38.3°C);
· гипотермия (температура тела <36°C);
· ЧСС более 90 в мин или больше возрастной нормы;
· тахипноэ (больше возрастной нормы);
· нарушения сознания;
· видимые отеки или положительный водный баланс (задержка жидкости) более 20 мл/кг/сутки;
· гипергликемия (глюкоза плазмы >7,7 ммоль/л) при отсутствии сахарного диабета.
Воспалительные изменения:
· лейкоцитоз (>12*109/л) или лейкопения (<4*109/л);
· нормальное число лейкоцитов при наличии 10% незрелых форм;
· С - реактивный белок более 2 стандартных отклонений выше нормальной величины;
· прокальцитонин плазмы более 2 стандартных отклонений выше нормальной величины.
Нарушения гемодинамики:
· артериальная гипотензия (САД<90 мм. рт. ст., АДcр< 70 мм. рт.ст., или снижение САД более чем на 30 мм.рт.ст от возрастной нормы)
Нарушения органных функций*:
· артериальная гипоксемия (PaO2/FiO2<300)
· острая олигурия (темп диуреза < 0.5 мл/кг/час в течение не менее 2 часов, несмотря на адекватную регидратацию);
· повышение креатинина > 176 мкмоль/л;
· коагулопатия (МНО>1.5 или АЧТВ > 60 сек);
· тромбоцитопения (<100*109/л);
· парез кишечника (отсутствие перистальтики);
· гипербилирубинемия > 70 мкмоль/л.
Нарушения тканевой перфузии:
· повышение лактата (> 2ммоль/л);
· признаки нарушения микроциркуляции.
*Примечание:
· Тяжесть органно-системных нарушений определяется по шкале SOFA (Приложение 2);
· Общая тяжесть состояния определяется по шкале APACHE II (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation) (Приложение 3).
Жалобы и анамнез:
Жалобы
:
· общая слабость;
· повышение температуры тела (жар, лихорадка, ознобы);
· потливость;
· жажда;
· сердцебиение;
· боль в области очага воспаления.
Жалобы/признаки при интоксикации:
· сильные головные боли;
· головокружение;
· бессонница;
· упадок сил.
Жалобы/признаки при гастроэнтерите:
· тошнота, рвота;
· потеря аппетита;
· вздутие живота;
· неотхождение газов и стула (паралитическая кишечная непроходимость).
Жалобы/признаки при желудочно-кишечном кровотечении (стрессовые язвы):
· бледность кожных покровов;
· слабость;
· головокружение рвота с кровью;
· черный стул.
Жалобы/признаки при нарушение функций ЦНС:
· эйфория, возбуждение, бред, заторможеннось (признаки энцефалопатии);
· нарушение сознания вплоть до комы.
Анамнез:
· наличие воспалительного или гнойного очага.
Физикальное обследование:
Общий осмотр кожных покровов и слизистых
:
· горячие кожные покровы;
· бледность, мраморность кожи;
· гиперемия лица, акроцианоз;
· желтушность склер и кожных покровов (холестатическая желтуха вследствие поражения гепатоцитов);
· геморрагическая сыпь (от точечных экхимозов до сливных эритем и крупных геморрагических и некротических очагов, появляется в ранние сроки, локализуются на передней поверхности грудной клетки, на животе и руках).
· увеличение размеров лимфоузлов, полиаденит.
Оценка состояния дыхания:
· изменение частоты и ритма дыхания;
· изменение перкуторной картины:
· укорочение перкуторного звука;
· снижение голосового дыхания;
· изменение аускультативной картины в легких:
· ослабленное/жесткое дыхание;
· появление влажных хрипов;
· крепитация.
Функциональная оценка сердца:
· ослабление звучности тонов сердца;
· тахикардия, тахиаритмия.
При осмотре полости рта
:
· сухой язык с коричневым налетом иногда малиновой окраски;
· кровоточивость десен.
Перкуссия и аускультация живота:
· спленомегалия и гепатомегалия;
· вздутие живота (высокий тимпанит);
· ослабление или отсутствие перистальтики кишечника.
Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· физикальное обследование (измерение АД, температуры, подсчет пульса, подсчет ЧДД).
Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне : нет.
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне
при экстренной госпитализации
и по истечении сроков более 10 дней с момента сдачи анализов в соответствии с приказом МО:
· физикальное обследование (измерение температуры, сатурации, АД, ЧСС, ЧДД);
· общий анализ крови;
· общий анализ мочи;
· время свертываемости и длительность кровотечении;
· Лейкоцитарный индекс интоксикации;
· определение глюкозы в моче;
· определение кетоновых тел в моче;
· биохимические анализы (билирубин, АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза, общий белок, альбумин и его фракции, мочевина, креатинин, остаточный азот);
· показатели кислотно-основного состояния крови (рН, ВЕ, НСО3, лактат);
· электролиты крови (калий, натрий, кальций);
· коагулограмма (ПВ, ТВ, ПТИ, АПТВ, фибриноген, МНО, D-димер, ПДФ);
· определение группы крови по системе АВО;
· определение резус-фактора крови.
· ЭКГ;
· рентгенография грудной клетки;
· УЗИ брюшной полости и почек.
Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне при экстренной госпитализации и по истечении сроков более 10 дней с момента сдачи анализов в соответствии с приказом МО:
· измерение ЦВД;
· измерение центральной гемодинамики (инвазивно/неинвазивно) - УО, СИ, ОПСС;
· определение газов крови (РаCO 2 , РаO 2 , РvCO 2 , РvO 2 , ScvO 2 , SvO 2);
· определение прокальцитонина в сыворотке крови;
· определение «C» реактивного белка полуколичественно/качественно в сыворотке крови;
· кровь на стерильность;
· исследование на малярию («толстая капля», мазок крови);
· постановка РНГА на листериоз в сыворотке крови;
· постановка РНГА на пастереллез в сыворотке крови;
· постановка РНГА на сыпной тиф в сыворотке крови;
· постановка РНГА на туляремию в сыворотке крови;
· забор экссудата на бактериологическое исследование и чувствительность к антибиотикам;
· бактериологический посев мочи;
· бактериологический посев мокроты;
· КТ, МРТ брюшной полости/других органов.
· определение газов и электролитов крови с добавочными тестами (лактат, глюкоза, карбоксигемоглобин крови)
Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой неотложной помощи:
· физикальное обследование (измерение АД, температуры, подсчет пульса, подсчет ЧДД);
· ЭКГ.
Инструментальные исследования
Рентгенография грудной клетки
- скопление жидкости в плевральных полостях, наличие инфильтратов в ткани легких, отек легких;
ЭКГ
- нарушение ритма, сердечной проводимости, признаки миокардита;
УЗИ органов брюшной полости
- наличие свободной жидкости, гепато-спленомегалия, обнаружение первичного или вторичного очага инфекции;
УЗИ почек и забрюшинного пространства
- увеличение размеров почки, обнаружение различных поражений почек и забрюшинного пространства;
Показания для консультаций специалистов:
· консультация ревматолога - при появлении симптомов системного заболевания;
· консультация гематолога - для исключения болезни крови;
· консультация отоларинголога - при выявлении очага инфекции с последующей санацией;
· консультация травматолога - при наличии травмы;
· консультация стоматолога - при выявлении очагов инфекции с последующей санацией;
· консультация акушер-гинеколога - при наличии беременности/при выявлении патологии репродуктивных органов;
· консультация кардиолога - при наличии нарушений со стороны экг, патологии сердца;
· консультация невропатолога - при наличии неврологической симптоматики;
· консультация инфекциониста - при наличии вирусных гепатитов, зоонозных и других инфекций;
· консультация гастроэнтеролога - при наличии патологии желудочно-кишечного тракта;
· консультация клинического фармаколога - для коррекции дозировки и комбинации лекарственных препаратов.
Лабораторные исследования :
В анализе крови: лейкоцитоз/лейкопения (>12х10 9 или <4х10 9 или количество незрелых форм превышает 10%), токсическая зернистость нейтрофилов, нейтрофилия, лимфопения (<1,2х10 9), повышенное СОЭ, повышение ЛИИ, снижение Hb, эритроцитов, Ht, тромбоцитопения (тромбоциты <100х10 9);
В биохимическом анализе:
повышение билирубина выше 70 мкмоль/л, повышение уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ) и щелочной фосфатазы в 1,5 раза и более, повышение креатинина > 176 мкмоль/л или повышение его на 50 ммоль/л за сутки, мочевины - повышение на 5,0 ммоль/л за сутки, остаточного азота - повышение на 6,0 ммоль/л, снижение общего белка <60 г/л, альбумина < 35 г/л.
В коагулограмме: повышение ПДФ, Д-димеров. Снижение ПТИ <70% или МНО>1,5, фибриногена <1,5 г/л, удлинение АПТВ> 60 сек.
КОС: рН <7,3, дефицит оснований ≥5 ммоль/л, повышение уровня лактата >2 ммоль/л. Электролиты крови: изменение уровня калия, повышение С-реактивного белка и ПКТ (прокальцитонин).
Дифференциальная диагностика:
Таблица - 1. Дифференциальная диагностика сепсиса
| Состояние | Жалобы | Симптомы | Диагностика | Этиология |
| Анафилактический шок | Головокружение, головная боль, затрудненное дыхание, боли за грудиной, удушье, чувство жара, страх смерти | Гиперемия кожи, угнетение сознания, падение АД, нитевидный пульс, сыпь, непроизвольное мочеиспускание, дефекация, судороги. | Снижается количество Т-лимфоцитов, снижается уровень Т-супрессоров, повышается содержание иммуноглобулинов. |
Укусы насекомых, введение лекарственных препаратов, вдыхание пылевых аллергенов. Реже употребление пищевых продуктов |
| Малярия | Озноб, слабость, головная боль | Пароксизмы лихорадки с периодами апирексии, бледность и субиктеричность кожи, гепато-лиенальный синдром | Обнаружение возбудителя в крови, лейкопения | Возбудитель - малярийный плазмодий |
| Системная красная волчанка | Боли в сердце, слабость, боли в суставах | Лихорадку неясной этиологии, симптом бабочки на лице, нефротический синдром, полиартрит, полисерозит, дерматит | Обнаружение LE-клеток в крови | Аутоимунный процесс |
| Системные васкулиты | Потеря аппетита, астенизация, боли в суставах, головная боль | Лихорадка, наличие геморрагической сыпи, полинейропатия | ЭКГ, УЗИ почек, ангиография - поражение сосудов малого и среднего диаметра. В крови: ускоренное СОЭ, антитела в цитоплазме нейтрофилов (AMTA) | Нарушение иммунной реактивности при вирусной, бактериальной инфекции |
| Лимфома Ходжкина | Потливость, потеря веса, боли в эпигастрии, наличие увеличенных лимфоузлов |
Лимфоденопатия кожный зуд, гепато-спленомегалия |
Биопсия лимфоузлов - клетки Рид -Штернербер-га, панцитопения | Этиология не известна, наследственн-ость, воздействие внешних факторов |
Лечение за рубежом
Получить консультацию по медтуризму
Цели лечения:
· ранняя диагностика и санация очага воспаления;
· купировать активность ССВО;
· предотвратить развитие ПОН;
· предотвратить/скорректировать нарушения витальных функций при тяжелом сепсисе/СШ - поражении ЦНС, нарушения кровообращения, поражения легких, почек.
Тактика лечения**:
Немедикаментозное лечение:
Выбор способа питания :
· естественное энтеральное питание - преимущественно;
· зондовое питание (через зонд назогастральный или назоинтестинальный) при невозможности самостоятельного питания;
· парентеральное питание (внутривенное введение питательных средств) - при невозможности или недостаточности перорального или зондового питания.
Противопоказания для энтерального/зондового питания:
· механическая кишечная непроходимость;
· продолжающееся желудочно-кишечное кровотечение;
· острый деструктивный панкреатит (тяжелое течение) - только введение жидкости.
Противопоказания (показание для ограничения) энтерального, зондового/парентерального питания:
· неустраняемая гипоксемия на фоне ОРДС.
У пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком суточный каллораж в первые 7 дней с момента постановки диагноза не должен превышать 500 ккал/сут (УД 2В). При этом предпочтение отдается комбинации энтерального питания и внутривенного введения глюкозы, нежели только парентеральному (УД 2В) (International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012 ).
Медикаментозное лечение:
Инфузионно-трансфузионная терапия
:
· стартовый раствор при тяжелом сепсисе/септическом шоке: кристаллоиды (Рингера лактат, физиологический раствор (NaCl 0,9%), сбалансированные электролитные растворы - стерофундин) до 30 мл/кг в течение первых 6 часов начала ИТ при исходной гипотонии (УД 1В);
· альбумин показал безопасность и эффективность также как и кристаллоиды (УД 2С). Используют при гипопротеинемии или гипоальбуминемии;
· не рекомендуется использование раствора бикарбоната натрия (соды) для коррекции метаболического лактат-ацидоза при рН более 7,15 (УД 2В);
· синтетические коллоиды - противопоказаны (УД - 1В).
Критерии безопасности инфузионной терапии:
· при наличии тахикардии ЦВД не должно превышать 10-20 мм вод.ст.;
· при нарастании тахикардии и (или) резком повышении ЦВД, инфузионно-трансфузионная терапия прекращается или ее темп уменьшается;
· при отсутствии гипотонии и возможности энтерального питания, инфузия должна проводиться строго по показаниям. Общий объем получаемой больным жидкости (энтерально и парентерально) - по 40 мл/кг за сутки.
· при отсутствии гипотонии и невозможности энтерального или зондового питания проводиться парентеральное питание и инфузия необходимых лекарственных препаратов и корригирующих растворов. Общий объем получаемой больным парентерально жидкости - 40 мл/кг за сутки.
· суточный диурез в совокупности с другими потерями жидкости (раневые потери, асцит, стул, объем ультрафильтрации и т.п.) должен составлять не менее 80% от суммы объемов введенной энтерально и парентерально жидкости.
Вазопрессоры :
· назначают при АД ср менее 65 мм.рт.ст., не ожидая эффекта от инфузионной терапии (УД 1С);
· вазопрессоры назначают при доказанной или предполагаемой сосудистой недостаточности - сниженное ОПСС (инвазивно или неинвазивно), теплые кожные покровы при гипотонии;
· норэпинефрин (норадреналин (НА) - основной препарат (УД 1В);
· эпинефрин (адреналин) добавляется, чтобы усилить действие НА (УД 2В);
· допамин до 10-15 мкг/кг/мин в/в - альтернатива НА у пациентов без риска тахиаритмии и относительной или абсолютной брадикардии;
· фенилэфрин (мезатон) может применяться у пациентов с септическим шоком, в случае отсутствия НА или неэффективной комбинации инотроп/вазопрессор, показан у пациентов с высоким сердечным выбросом, низким ОПСС и низким АД; за исключением пациентов с тяжелой аритмией;
· эффективность применения вазопрессоров определяется по приросту АД, снижению ЧСС, нормализации ОПСС.
Инотропные препараты:
· добутамин в дозе до 20 мкг/кг/мин (возможно в сочетании с вазопрессорами) применяют при снижении сократимости миокарда, особенно при тахикардии, при нарастании признаков гипоперфузии несмотря на адекватную волемию и АД ср (УД 1С);
· допамин (дофамин) может заменить добутамин;
· не надо стремиться увеличить сердечный индекс выше нормальных величин.
Кортикостероиды:
· гидрокортизон в/в не используется у пациентов с септическим шоком, если адекватная инфузионная терапия и вазопрессоры стабилизируют гемодинамику, при сохраняющейся нестабильности гемодинамики, назначают 200 мг/сутки в/в (УД 2С), при отсутствии гидрокортизона рекомендуется 8 мг/сутки дексаметазона;
· если гидрокортизон назначен, то проводится продолжительный курс;
· кортикостероиды не назначаются у пациентов с сепсисом без септического шока (УД 1D);
Компоненты крови:
· переливание эритроцитсодержащих компонентов крови следует назначать при уровне гемоглобина <70 г/л. Повышать уровень гемоглобина у взрослых следует до 70-90 г/л (УД 1В);
· более высокий уровень гемоглобина может потребоваться при определенных обстоятельствах и повышенной экстракции кислорода;
· не следует использовать эритропоэтин для лечения анемии, вызванной сепсисом (УД 1В);
· необходимо назначать переливание СЗП с целью коррекции сниженного уровня факторов свертывающей системы только в случае геморрагического синдрома, кровотечении или при проведении запланированных инвазивных вмешательств (УД 2D).
Необходимо назначать переливание концентрата тромбоцитов (УД 2D), когда:
· количество тромбоцитов составляет <10х109/л;
· количество тромбоцитов составляет менее 30х109/л и есть признаки геморрагического синдрома.
· для проведения хирургического/другого инвазивного вмешательства, когда требуется высокое количество тромбоцитов - не менее 50х109/л;
· альбумин применяется при проведении инфузионной терапии кристаллоидами для профилактики снижения коллоидно-онкотического давления при гипопротеинемии (менее 60 г/л) или гипоальбуминемии (менее 35 г/л);
· все трансфузии проводятся в соответствии с Правилами хранения, переливания крови, ее компонентов и препаратов
.
Коррекция гипергликемии:
· рекомендуется начинать дозированное введение инсулина, когда 2 последовательных значения уровня глюкозы крови >10 ммоль/л (180 мг/дл). Целью инсулинотерапии является поддержание уровня глюкозы крови не выше 10 ммоль/л (180 мг/дл) (УД 1A);
· инсулин вводиться внутривенно с помощью шприца-дозатора или инфузоматом;
· контролировать поступление глюкозы в организм и уровень глюкозы в крови каждые 1-2 часа (4 часа при стабильном состоянии) у пациентов, которым внутривенно вводится инсулин (УД 1С);
· с осторожностью интерпретировать уровень глюкозы в капиллярной крови, более точно определение глюкозы в артериальной или венозной крови (УД 1В).
Целевые показатели интенсивной терапии при гипоперфузии за счет тяжелого сепсиса, септического шока в первые 6 часов:
· центральное венозное давление 100-150 мм вод.ст (при отсутствии тахикардии);
· среднее артериальное давление ≥ 65мм рт.ст.;
· темп диуреза ≥ 0,5 мл/кг за час;
· нормализация оксигенации и сатурации центральный или смешанной венозной крови (УД 1C);
· нормализация уровня лактата (УД 2C).
Антибактериальная терапия:
· эмпирическое назначение внутривенных антибиотиков в течение 1-го часа после постановки диагноза сепсиса, тяжелого сепсиса (УД- 1С), септического шока (УД- 1В) является целью, определяющей эффективность терапии;
· начальная эмпирическая терапия должна включать антибактериальные препараты, и/или противогрибковый препарат, и/или противовирусный препарат, в зависимости от того, какая инфекция предполагается;
· концентрация и биодоступность препаратов должна быть достаточной для проникновения и подавления предполагаемого источника инфекции (УД - 1В);
· суточная доза должна быть максимально разрешенной, с минимальными интервалами введения или в виде постоянной инфузии (в соответствии с инструкцией по применению препарата);
· эффективность антибактериальной терапии должна исследоваться ежедневно на предмет возможной деэскалации (УД - 1С);
· необходимо контролировать эффективность антибактериальной терапии по уровню температуры тела, количеству лейкоцитов и лейкоцитарной формуле, исследовать уровень прокальцитонина и других маркеров воспаления для контроля эффективности эмпирической антибактериальной терапии, и возможности продолжения последней, у пациентов с признаками сепсиса, но без очевидного источника инфекции (УД - 2С);
· эмпирическая терапия должна включать комбинацию антибиотиков (не менее 2-х), особенно у пациентов с нейтропенией (УД - 2В), резистентными формами Acinetobacter Pseuodomonas spр. (УД - 2В);
· при наличии бактериемии Streptococcus pneumoniae с септическим шоком необходима комбинация бета-лактамного антибиотика и макролидных препаратов (УД - 2В);
· в комбинации с антибиотиками может применяться метронидазол;
· эмпирическая терапия не должна продолжаться более 3-5 дней. Деэскалационная терапия или соответствующая профилю инфекции антибактериальная терапия должна начаться сразу после бактериологической идентификации профиля инфекции и определения чувствительности (УД - 2В);
· длительность терапии составляет в среднем 7-10 дней, более длительно - у пациентов с иммунодефицитом и медленным клиническим ответом, с не дренируемым источником инфекции, бактериемии S. аureus; некоторые грибковые и вирусные инфекции с иммунодефицитом, включая нейтропению (УД - 2С);
· противовирусная терапия должна проводиться как можно раньше у пациентов с сепсисом и септическим шоком вирусной этиологии (УД - 2С). Противовирусная терапия назначается по рекомендации врача инфекциониста;
· у пациентов с системным воспалительным ответом не бактериальной природы не должны применяться антибактеральные препараты.
Критерии эффективности антимикробной терапии сепсиса
:
· стойкая нормализация температуры тела (максимальная температура менее 38 0 С);
· положительная динамика основных симптомов инфекции;
· отсутствие признаков системной воспалительной реакции;
· нормализация функции ЖКТ;
· стойкое снижение лейкоцитов в крови, улучшение лейкоцитарной формулы;
· отрицательные бактериологические исследования;
· нормальные концентрации С-реактивного белка и ПКТ.
Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой неотложной помощи:
· раствор NaCl 0,9% 400-800 в/в капельно при исходной гипотонии;
· раствор норэпинефрина (норадреналина) 1 мл в/в в разведении раствора натрия хлорида 0,9% 200-400 при исходной гипотонии;
· или раствор фенилэфрина (мезатона) 1% 1 мл в/в в разведении раствора натрия хлорида 0,9% 200-400 при исходной гипотонии.
Другие виды лечения:
Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне:
· оксигенотерапия.
Другие виды, оказываемые на стационарном уровне:
Иммуномодуляторы, иммуноглобулины:
· не рекомендуется применение пероральных и парентеральных иммуномодуляторов, иммуноглобулинов при тяжелом сепсисе и септическом шоке (УД - 2B);
Искусственная вентиляция легких
:
Показания к переводу на ИВЛ:
· отсутствие сознания (менее 10 баллов по шкале Глазго), тахипное более 25 в минуту, брадипноэ менее 10 в минуту, снижение сатурации ниже 90% при ингаляции увлажненного кислорода, снижение РаО 2 ниже 80 мм.рт.ст., повышение РаСО 2 выше 60 мм.рт.ст. или снижение ниже 30 мм.рт.ст;
Общие принципы ИВЛ:
· ИВЛ показана больным с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС). Тяжесть ОРДС и динамика состояния легких определяется по индексу оксигенации (ИО) - РаО 2 /FiO 2: легкий - ИО < 300, средне тяжелый - ИО < 200 и тяжелый - ИО < 100;
· некоторым пациентам с ОРДС возможно проведение неинвазивной вентиляции при дыхательной недостаточности средней степени тяжести. Такие пациенты должны быть со стабильной гемодинамикой, в сознании, находиться в комфортных условиях, с регулярной санацией дыхательных путей (УД 2В);
· у пациентов с ОРДС дыхательный объем составляет 6 мл/кг (должной массы тела) (УД 1В). Должная масса тела: для мужчин - (рост - 100 кг), для женщин - (рост-110 кг);
· предпочтительный режим вентиляции - вентиляция по давлению с поддержкой самостоятельного дыхания (SIMV(P). Верхняя граница давления должна составлять < 30 см вод. ст. (УД 1В);
· возможно повышение парциального давления СО 2 для уменьшения давления плато или объема кислородной смеси (УД 1С);
· следует регулировать значение положительного давления на выдохе (РЕЕР) в зависимости от ИО - чем ниже ИО, тем выше РЕЕР (от 7 до 15 см вод. ст.);
· применять маневр раскрытия альвеол (рекрутмент) у пациентов с трудно поддающейся лечению острой гипоксемией (УД 2C);
· пациенты с тяжелым ОРДС могут лежать на животе (прон-позиция), если только это не будет сопряжено с риском (УД 2С);
· пациенты, которым проводится механическая вентиляция легких, должны находиться в позиции полулежа (если это не противопоказано) (УД 1В), головной конец кровати должен быть поднят на 30-45° (УД 2С);
· при уменьшении тяжести ОРДС следует стремиться к переводу больного с механической вентиляции на поддержку спонтанного дыхания;
· не рекомендуется проведение длительной медикаментозной седации у больных с сепсисом и ОРДС (УД 1В);
· не рекомендуется применение миорелаксации у больных с сепсисом (УД 1С), только кратковременно (менее 48 часов) при раннем ОРДС и при ИО менее 150 (УД 2С).
Методы детоксикации:
ЗПТ (ультрафильтрация, гемодиафильтрация, гемодиализ).
Показания:
· для поддержания жизни пациента с необратимыми утраченными функциями почек.
Противопоказания
:
· наличие клиники продолжающегося кровотечения;
· геморрагический синдром любого генеза;
· туберкулез внутренних органов;
· декомпенсированная сердечная недостаточность.
Режим проведения детоксикации:
· с целью детоксикации при сепсисе с полиорганной недостаточностью может проводиться терапевтический плазмаобмен с удалением и заменой до 1-1,5 общего объема плазмы (УД 2В);
· диуретики должны быть использованы для коррекции водной перегрузки (> 10% от общей массы тела) после выведения из шока. В случае не эффективности диуретиков замещающая почечная терапия может быть применена для предотвращения водной перегрузки (УД 2В);
· при развитии почечной недостаточности с олигоанурией, либо при высоких показателях азотемии, электролитных нарушениях проводиться заместительная почечная терапия;
· применение интермиттирущего гемодиализа или продолжительной вено-венозной гемофильтрация (CVVH) не имеет преимуществ (УД 2В);
· CVVH более удобна для проведения у пациентов с нестабильной гемодинамикой (УД 2В) . Неэффективность вазопрессоров и инфузионной терапии являются внепочечными показаниями для начала CVVH;
· CVVH или интермиттирущий диализ может быть применен у пациентов с сопутствующим острым повреждением головного мозга или при других причинах повышения внутричерепного давления или генерализованном отеке мозга (УД 2В) .
· правила применения почечно-замещающей терапии указаны в КП «Острая почечная недостаточность » рекомендованной экспертным советом РЦРЗ от 12.12.2014г.
Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой неотложной помощи
· катетеризация периферической вены;
· перевод на ИВЛ по жизненным показаниям.
Хирургическое вмешательство:
Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях: нет.
Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях:
Хирургическое лечение при сепсисе :
Виды операций при сепсисе:
· дренирование гнойных полостей;
· удаление очагов инфекционного некроза;
· удаление внутренних источников контаминации.
Удаление внутренних источников контаминации.
· колонизированных имплантатов;
· искусственные клапана сердца;
· сосудистые/суставные протезы;
· инородных тел, временно с лечебной целью внедренных в ткани или внутренние среды организма (трубчатых дренажей и катетеров);
· удаление/проксимальное отключение (отведение) потока содержимого дефектов полых органов, рассматриваемых в качестве источников инфицирования.
Дренирование абсцесса:
· создание постоянного оттока жидкого содержимого из ограниченной гнойной полости.
Удаление очагов инфекционного некроза:
· удаление некротически измененных тканей необходимо выполнить после полноценного вскрытия очага деструкции и оценки состояния тканей;
· при наличии явных признаков некроза необходимо выполнить иссечение (некрэктомию);
· если до операции нет явных признаков инфицирования, то необходимо придерживаться выжидательной тактики с постоянным динамическим контролем;
· при нарастании местных и общих признаков инфицирования необходимо принять активную хирургическую тактику;
· при наличии тонкого слоя некротических тканей возможно использование гидрофильных повязок или препаратов, содержащих ферменты;
Удаление инородных тел:
· подлежат удалению инородные тела, которые поддерживают инфекционный процесс;
· При перфорации полого органа происходит постоянная контаминация микробами брюшной полости, это требует контроля и устранения источника перитонита (аппендэктомия, холецистэктомия, резекция кишки, ушивание перфорации и т.д.), тщательная санация брюшной полости антисептиками, дренирование брюшной полости;
· при отсутствии условий радикального устранения источника перитонита (тяжелое состояние больного, общие противопоказания выполнения обширной по объему операции) возможен вариант наложения свища, обходного анастомоза, что является менее опасным вмешательством на этот момент;
Завершение операции:
· одномоментный метод лечения;
· этапный метод лечения.
Этапный метод лечения подразумевает программированную лапарасанацию с целью контроля источника перитонита и его регресса.
Программированная лапарасанация :
Показания:
· распространенный фибринозно-гнойный/каловый перитонит;
· признаки анаэробного инфицирования брюшной полости;
· невозможность одномоментной ликвидации/надежной локализации источника перитонита;
· стадия перитонита соответствующему тяжелому сепсису/септическому шоку;
· состояние операционной раны не позволяющими закрыть дефект передней брюшной стенки;
· синдром интраабдоминальной гипертензии;
· инфицированный панкреонекроз с симптомами сепсиса (УД-В);
· сроки хирургического вмешательства при панкреонекрозе не ранее 14 дней, за исключением пациентов с тяжелым сепсисом, ПОН (УД-В).
Некрэктомия показана:
· при гнойно-воспалительных заболеваниях мягких тканей;
· инфицированных постравматических ранах;
· при инфицированном панкреонекрозе (УД-А) . При неэффективности или отсутствия местных условий выполнения транскутанного дренирования, а также невозможности удаления некротических масс, эффективного дренирования гнойных полостей, при сформировании другого очага инфекции выполняется лапаротомия.
· противопоказанием для повторных вмешательств является ПОН рефрактерная к медикаментозному лечению. Исключение составляет внутрибрюшное или продолжающееся желудочно-кишечное кровотечение.
Подготовка к операции и обезболивание:
· хирургическому вмешательству обязательно предшествует активные реанимационные мероприятия по улучшению витальных функций органов и систем пациента, что снизит риск летальных исходов во время анестезии;
· предоперационная подготовка проводиться в течении 2-4 часов с целью стабилизации состояния: нормализации гемодинамики, коррекции имеющихся нарушений биохимических показателей, свертывающей системы;
· во время подготовки проводиться необходимое дообследование;
· неэффективность подготовки в течении 2-4 часов не является противопоказанием для экстренной операции;
· при операциях вид анестезии: местная анестезия, общее обезболивание;
· регионарная анестезия (ЭДА, СА) при сепсисе противопоказана;
· в послеоперационном периоде обезболивание проводится превентивным введением НПВП (при отсутствии противопоказаний) в сочетании с спазмолитиком (дротаверин). Наркотические аналгетики назначают при неэффективности НПВП;
· эпидуральная аналгезия может проводиться только после полной санации источника инфекции и при эффективности антибактериальной терапии, при отсутствии других противопоказаний.
Индикаторы эффективности лечения.
· снижение степени интоксикации (клинически и лабораторно);
· нормализация параметров кровообращения;
· нормализация внешнего дыхания;
· нормализация функции почек.
Показания для госпитализации с указанием типа госпитализации:
Показания для плановой госпитализации: нет.
Показания для экстренной госпитализации:
наличие клиники ССВО.
Профилактические мероприятия:
Профилактика тромбоза глубоких вен
:
· если нет противопоказаний, следует использовать низкие дозы нефракционированного или низкомолекулярного гепарина (УД 1А). Следует использовать профилактические изделия (компрессионные колготки и др.), если противопоказано введение гепарина (УД 1А);
· следует использовать комбинацию медикаментозного и механического лечения у пациентов с высоким уровнем риска развития тромбоза глубоких вен (УД 2С).
Профилактика стрессовых язв
:
· следует проводить профилактику стрессовой язвы, используя блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонной помпы (УД 1В);
· при профилактике стрессовых язв лучше использовать ингибиторы протонной помпы (УД 2C);
· при отсутствии риска развития стрессовых поражений ЖКТ - восстановлении энтерального или зондового питания - профилактику прекращают (УД 2В).
Дальнейшее ведение:
· психо-эмоциональная реабилитация;
· коррекция режима и состава питания;
· санаторно-курортное лечение.
Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных:
1) Жанталинова Нуржамал Асеновна - д.м.н. профессор кафедры интернатуры и резидентуры по хирургии РГП на ПХВ «КазНМУ им. С.Д. Асфендиярова".
2) Чурсин Вадим Владимирович - к.м.н., доцент, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии АО КазМУНО.
3) Жакупова Гульжан Ахмеджановна - ГКП НА ПХВ «Бурабайская центральная районная больница». Заместитель главного врача по аудиту, врач анестезиолог - реаниматолог высшей категории.
4) Мажитов Талгат Мансурович - доктор медицинских наук, профессор АО «Медицинский университет Астана» врач клинический фармакологии высшей категории, врач-терапевт высшей категории.
Указание на отсутствие конфликта интересов : нет
Рецензенты: Тургунов Ермек Мейрамович - доктор медицинских наук, профессор, хирург высшей квалификационной категории, РГП на ПХВ «Карагандинский государственный медицинский университет» МЗ РК, заведующий кафедрой хирургических болезней №2, независимый аккредитованный эксперт МЗ РК.
Указание условий пересмотра протокола: Пересмотр протокола через 3 года после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.
Приложение 1
Шкала SOFA| Оценка | Показатель | 1 | 2 | 3 | 4 |
| Оксигенация | РаО2 / FiО2, мм рт. ст. | < 400 | < 300 |
< 200 на ИВЛ |
< 100 на ИВЛ |
| Коагуляция | Тромбоциты, Г/л | < 150 | < 100 | < 50 | < 20 |
| Печень | Билирубин, мг/дл (мкмоль/л) | 1,2 - 1,9 | 2,0 - 5,9 | 6,0 - 11,9 | > 12,0 |
| (20 - 32) | (33 - 101) | (102 - 204) | (> 204) | ||
| Сердечно-сосудистая система | Гипотензия или степень инотропной поддержки | среднее АД <70 мм рт. ст. | Допамин <5 мкг/кг/мин или добутамин |
допамин > 5 мкг/кг/мин или адреналин <0,1 мкг/кг/мин, или норадреналин <0,1 мкг/кг/мин |
> 15 мкг/кг/мин > 0,1 мкг/кг/мин > 0,1 мкг/кг/мин |
| ЦНС | Показатель по шкале ком Глазго | 13 - 14 | 10 - 12 | 6 - 9 | < 6 |
| Почки |
Креатинин, мг/дл (мкмоль/л) или олигурия |
1,2 - 1,9 (110 - 170) |
2,0 - 3,4 (171 - 299) |
3,5 - 4,9 (300 - 440) или < 500 мл/сут. |
> 5 (> 440) или <200 мл/сут. |
|
Инфекция в сочетании со следующими изменениями |
|
Ключевые изменения: Лихорадка (сублингвальная температура > 38 0 С) Гипотермия (сублингвальная температура < 36 0 С) Частота сердечных сокращений > 90 уд\ мин. (> 2 стандартных отклонений от возрастной нормы) Тахипноэ Нарушение сознания Отеки или необходимость достижения положительного водного баланса (>20 мл \кг за 24 часа) Гипергликемия (> 7,7 ммоль\л) при отсутствии сахарного диабета |
|
Воспалительные изменения : Лейкоцитоз > 12 х 10 9 \ л Лейкопения < 4 х 10 9 \ л Сдвиг клеточной формулы в сторону незрелых форм (> 10 %) при нормальном содержании лейкоцитов С-реактивный белок > 2 стандартных отклонений от нормы Прокальцитонин > 2 стандартных отведений от нормы |
|
Изменения гемодинамики : Артериальная гипотензия: АД сист < 90 мм рт. ст., АД ср. < 70 мм рт. ст. Снижение АД сист. Более чем на 40 мм рт. ст. (у взрослых) Снижение АД сист. на 2 и более стандартных отклонения от возрастной нормы Сатурация SV O 2 > 70% Сердечный индекс > 3,5 л\ мин.\ м 2 |
|
Проявления органной дисфункции : Артериальная гипоксемия - Ра О 2 \ FiO 2 < 300 Острая олигурия < 0,5 мл\ (кг х ч) Повышение креатинина более чем на 44 мкмоль\л (0,5 мг %) Нарушение коагуляции: АПТВ > 60 с. или МНО > 1,5 Тромбоцитопения < 100 х 10 9 \л Гипербилирубинемия > 70 ммоль \л Кишечная непроходимость (отсутствие кишечных шумов) |
|
Индикаторы тканевой гипоперфузии : Гиперлактатемия > 1 ммоль \ л Синдром замедленного заполнения капилляров, мраморность конечностей |
|
Примечания : АД сист. – систолическое артериальное давление, АД ср.- среднее артериальное давление. У детей и новорожденных артериальная гипотония является поздним проявлением шока; АПТВ – активированное парциальное тромбопластиновое время; МНО - международное нормализованное отношение. |
Развитие SIRS зависит не только от активации цитокиновой сети; но и от неадекватного функционирования сторожевой системы каскадного протеолиза плазмы крови, и как ответная реакция организма, может развиться при любых патологиях и заболеваниях, является универсальным и неспецифическим. В настоящее время, определены его современные положения.
Современные положения SIRS .
Механизмы развития SIRS (Козлов В.К.) запускаются при воздействии инициирующего фактора (травма, ишемия, инфекция), в дальнейшем его выраженность постоянно нарастает путем стадийной активации клеток, включая моноциты/макрофаги, нейтрофилы, лимфоциты тромбоциты, эндотелиоциты; эти клетки продуцируют как цитокины, так и другие активационные медиаторы и в совокупности формируют сеть взаимосвязанных функциональных звеньев – цитокиновую сеть; при ее чрезмерной активации происходит генерализация воспаления с утратой защитной функции локального воспалительного очага и одновременно нарастают эффекты системной альтерации; синдром формируется как системная реакция организма на экстраординарные воздействия; такими воздействиями может быть инфекция или травма любой этиологии.
SIRS – обязательный компонент сепсиса, который клинически доказывает проникновение в кровь токсинов возбудителей, цитокинов и других системных медиаторов воспаления; развитие этого синдрома констатирует факт утраты инфекционным очагом своей относительной автономии.
На начальных стадиях развития SIRS инфекционный компонент может отсутствовать.
Генез SIRS может иметь неинфекционное происхождение.
Развитие SIRS зависит не только от активации цитокиновой сети, но и от неадекватного функционирования сторожевой системы каскадного протеолиза плазмы крови.
SIRS, как ответная реакция организма может развиться при любых различных патологиях и заболеваниях.
Синдром является универсальным и неспецифическим.
Наличие симптомов SIRS указывает на высокую предрасположенность организма к возникновению сепсиса.
Появление симптомов SIRS, наличие тяжелой травмы (в том числе ожоговой), тяжелых форм инфекционных осложнений является прямым показанием к проведению цитокиновой терапии как профилактики возникновения сепсиса.
Диагноз «сепсис» может быть выставлен при появлении органной дисфункции хотя бы в одной органной системе в комплексе (в сочетании) со снижением тканевой перфузии.
Диагноз «септический шок» (переходит в ДВС–синдром – наиболее частая причина летальных исходов) может быть выставлен при наличии четырех ключевых признаков септического шока, а именно:
Клинических доказательств наличия инфекции;
Признаков синдрома системного ответа на воспаление -(> или = 2 SIRS критериям);
Артериальной гипотензии, которая не компенсируется с помощью инфузии, или имеется необходимость постоянного использования вазопрессоров для поддержания АД на уровне выше критического;
Клинико-лабораторных признаков (индикаторов) органной гипоперфузии (гиперлактатемии ммоль\л, синдрома замедленного заполнения капилляров, мраморности конечностей).
Сепсис и SIRS не синонимы
Симптомы SIRS имеют место:
При всех без исключения инфекционных заболеваниях, протекающих циклично (доброкачественно);
У ряда неинфекционных заболеваний: острый деструктивный панкреатит, тяжелая травма любой этиологии; при тяжелых аллергических нарушениях; заболеваниях, которые обусловлены ишемией органа (например, при ИБС, инфаркте миокарда и т.д.);
При всех инфекционных заболеваниях, вызванных специфическими возбудителями, которые характеризуются генерализованными формами инфекционного процесса: сыпной и брюшной тифы, лептоспироз, инфекционный мононуклеоз,генерализованные виремии;
При воспалительных заболеваниях трахеи, бронхов, легких и плевры.
Механизм развития синдрома системного ответа на воспаление (SIRS) - общие положения (иммунопатогенез SIRS).
Среди хирургических заболеваний значительное место занимают острые воспалительные болезни органов брюшной и грудной полостей, мягких тканей тела. Достижения молекулярной биологии дали основание для пересмотра прежних представлений о сути воспаления и регуляции иммунного ответа на него. Универсальным механизмом, определяющим физиологические и патологические процессы в организме, являются межклеточные взаимоотношения. Основную роль в регуляции межклеточных взаимоотношений играет группа белковых молекул, получивших название цитокиновой системы.
Ответная реакция организма на воспаление, независимо от локализации воспалительного процесса, развивается в соответствии с общими закономерностями, которые свойственны каждому острому воспалению. Воспалительный процесс и ответная реакция на него развиваются при участии многочисленных медиаторов воспаления, в том числе цитокиновой системы, по одним и тем же закономерностям, как и при внедрении инфекции, так и при воздействии травмы, очагов некроза тканей, ожогов и других факторов, Клинические проявления острых воспалительных заболеваний наряду с общими для воспаления симптомами имеют специфические симптомы, позволяющие дифференцировать одно заболевание от другого. Например, при остром аппендиците и остром холецистите общими свойственными воспалению симптомами являются боли, повышение температуры тела, лейкоцитоз, увеличение частоты пульса; а при физикальном обследовании выявляются специфические для каждого заболевания симптомы, которые и позволяют дифференцировать одно заболевание от другого.
Реакция организма на воспаление, при которой не нарушаются функции жизненно важных систем организма, называется местной.
При флегмоне или гангрене пораженного органа воспалительные симптомы становятся более выраженными и начинают проявляться признаки нарушения функции жизненно важных систем организма в виде значительной тахикардии, тахипноэ, гипертермии (или гипотермии), высокого лейкоцитоза (или лейкопении в сочетании с гипотермией). Такую реакцию организма можно характеризовать как тяжелое воспаление, которое принимает системный характер и протекает как тяжелое общее заболевание воспалительной природы, вовлекающее в воспалительный процесс (последний является ответной реакцией организма) практически все системы организма.
Такое воспаление называется общим системным воспалением или синдромом системной реакции на воспаление - SIRS. Такой тип реакции по предложению Согласительной конференции Американского колледжа пульмонологов и Общества медицины критических состояний, состоявшейся в 1991 г. в Чикаго, назвали синдромом системной реакции организма на воспаление (SIRS).
Воспаление представляет собой приспособительную реакцию организма, направленную на уничтожение агента, вызвавшего воспалительный процесс, и восстановление поврежденной ткани. Воспалительный процесс, развиваясь при обязательном участии медиаторов воспаления, может сопровождаться преимущественно местной реакцией с типичными и местными проявлениями болезни и умеренной, малозаметной общей реакцией органов и систем организма. Местная реакция защищает организм, освобождая его от патогенных факторов, ограничивает « чужеродное» от « своего», чем способствует выздоровлению.
К медиаторам воспаления , без которых невозможно развитие воспалительного процесса, относятся следующие активные химические соединения: 1) цитокины (провоспалительные и противоспалительные); 2) интерфероны; 3) эйкозаноиды; 4) активные кислородные радикалы; 5) комплемент плазмы крови; 6) биологически активные вещества и стрессорные гормоны (гистамин, серотонин, катехоламин, кортизол, вазопрессин, простагландины, гормон роста);
7) фактор активации тромбоцитов; 8) монооксид азота (NO) и др..
Воспаление и иммунитет функционируют в тесном взаимодействии, их функция заключается в очищении внутренней среды организма как от чужеродных элементов, так и от поврежденных, измененных собственных (или своих) тканей с последующим отторжением их и ликвидацией последствий повреждения. Нормально функционирующие контрольные механизмы иммунной системы препятствуют бесконтрольному выделению цитокинов и других медиаторов воспаления, и обеспечивают адекватную местную реакцию на воспалительный процесс. На воспаление организм может отвечать как местной реакцией, так и общей, которая называется синдромом системной реакции на воспаление или SIRS.
Местная реакция организма на воспаление . Местное воспаление – локальный процесс, вызванный повреждением или деструкцией тканей и направленный на предотвращение прогрессирования повреждения тканей, обезвоживания организма и дальнейшего разрушения естественных барьеров путем отграничения как повреждающего агента, так и зоны повреждения тканей организма. Этот поцесс характеризуется каскадной активацией систем комплемента, свертывающей и противосвертывающей, калликреин-кининовой систем, а также клеточных элементов (эндотелиоцитов, лейкоцитов моноцитов, макрофагов, тучных клеток и др.).
В качестве критериев системной воспалительной реакции, характеризующей ответ организма на местную деструкцию тканей, используют: СОЭ, С-реактивный белок, системную температуру, лекоцитарный индекс интоксикации и другие показатели, имеющие различную чувствительность и специфичность.
Величина и распространенность очага повреждения, особенности повреждающего агента, состояние макроорганизма – основные факторы, определяющие степень выраженности и характер местных и системных проявлений воспалительной реакции. Однако, существует ряд общих закономерностей, присущих всем формам повреждений и повреждающих агентов.
При повреждении тканевых структур активируется пять различных звеньев, участвующих в индукции и развитии воспалительного ответа. Взаимодействуя между собой, они приводят к формированию морфологических признаков воспаления.
Активация свертывающей системы – ведущий индуктор воспаления. Биологический смысл активации свертывающей системы заключается в достижении локального гемостаза. В то же время активированный в ходе биологического эффекта свертывающей системы фактор Хагемана становится центральным звеном последующего развития SIRS.
Тромбоцитарное звено гемостаза выполняет биологическую функцию – останавливает кровотечение (аналогично компонентам свертывающей системы). В ходе активации тромбоцитов выделяются следующие продукты: тромбоксан А 2 и простагландины, которые благодаря своим вазоактивным свойствам играют важную роль в развитии воспалительного ответа.
Тучные клетки после активации фактором XII и продуктами активации тромбоцитов, стимулируют высвобождение гистамина и других вазоактивных элементов, которые воздействуют на гладкую мускулатуру, расслабляя последнюю, обеспечивают вазодилатацию микрососудистого русла. Вазодилатация микрососудистого русла приводит к увеличению проницаемости сосудистой стенки, возрастанию общего кровотока через зону вазодилатации при одновременном снижении скорости кровотока.
Фактор XII активирует калликреин-кининовую систему, обеспечивая конверсию прекалликреина в калликреин – катализатор для синтеза брадикинина, действие которого также сопровождается вазодилатацией и возрастанием проницаемости сосудистой стенки.
Активация системы комплемента протекает как по классическому, так и по альтернативному пути. Это приводит к созданию условий для лизиса клеточных структур микроорганизмов. Кроме этого, активированные компоненты СК обладают важными вазоактивными и хемоаттрактантными свойствами. Проникновение инфекции и воздействие других повреждающих факторов вызывает активацию СК, который в свою очередь способствует синтезу С-реактивных белков (С-3, С-5), стимулирует продукцию фактора активации тромбоцитов и образование опсонинов, участвующих в процессе фагоцитоза и хемотаксиса.
При вовлечении в воспалительный процесс активаторов достигается суммарный эффект: увеличивается микрососудистая проницаемость и объем кровотока в микрососудистом русле, снижается скорость кровотока и формируется отек мягких тканей.
Продукты метаболизма индукторов воспалительного каскада и ферменты, высвобождающиеся при их действии, образуют широкую гамму хемоаттрактантных цитокинов –хемокинов. Основная особенность этих низкомолекулярных белков - выраженная специфичность действия для каждой популяции, а иногда и субпопуляции лейкоцитов. Благодаря этому происходит селективное накопление в очаге повреждения лейкоцитов: нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов. Это первая фаза воспаления – фаза индукции . Биологический смысл действия активаторов воспаления на данном этапе (фаза индукции) заключается в подготовке перехода ко второй фазе воспаления (селективное накопление в очаге повреждения лейкоцитов) – фазе активного фагоцитоза. Важнейшую роль в этом процессе играют клетки эндотелия.
Выстилающий сосуды эндотелий (при массе тела 70 кг его площадь составляет 700 м 2 , а масса – 1,5 кг) регулирует процесс обмена субстанций, растворенных в плазме крови, а также клеточных структур между просветом сосудистого русла и межклеточным пространством. Высокореактивный радикал молекулы NO постоянно синтезируется в небольших количествах из L- аргинина ферментом NO-синтетазой в эндотелии. Действие NO заключается в следующих биологических эффектах: 1 – в расслаблении гладкой мускулатуры сосудистой стенки и 2- в ингибировании адгезии тромбоцитов и лейкоцитов внутри просвета сосудистого русла. Эти эффекты позволяет сохранять просвет в дилатированном (расширенном) состоянии и предотвращает стаз форменных элементов. В связи с коротким периодом полураспада NO, последний оказывает эффект только на ближайшие к нему клетки и на клетки, которые его синтезировали.
Повреждение эндотелиального барьера приводит к активации клеток эндотелия, моноцитов и клеток сосудистой гладкомышечной мускулатуры, которые выделяют растворимую форму NO- синтетазы. Последняя обеспечивает синтез большого количества NO, образование которого ограничено только наличием и количеством L-аргинина и кислорода. Этими биологическими эффектами достигается максимальная дилатация интактных сосудов, приводящая к быстрому перемещению лейкоцитов и тромбоцитов в зону повреждения. Продуцированный NO способствует гибели микроорганизмов.
Эндотелий может быть поврежден эндотелиальной активацией. Однако, повреждение может быть вызвано достаточно ограниченным набором активаторов, к которым относятся: эндотоксин липополисахарид, цитокины (ФНО-α, ИЛ-1) и кислородные радикалы, а также фиксированные включающие лейкоциты и NO. Вышеперичисленные активаторы, усиливая клеточную проницаемость, приводят к разрушению и окончательному лизису эндотелиоцитов.
Вторая фаза воспаления – фаза фагоцитоза начинается с того момента, когда концентрация хемокинов достигает критического уровня, необходимого для создания соответствующей концентрации лейкоцитов. Основная задача воспалительной фагоцитарной реакции заключается в удалении микроорганизмов и ограничении воспаления. В этом периоде может проявиться транзиторная бактериемия. Проникшие в кровь микроорганизмы уничтожаются нейтрофильными лейкоцитами, макрофагами, свободно циркулирующими в крови, и купферовскими клетками, выполняющими роль макрофагов. Наиболее важная роль в удалении микроорганизмов и других чужеродных веществ, а также и продукцими цитокинов и различных медиаторов воспаления принадлежит активированным макрофагам, как свободно циркулирующих в крови, так и резидентным, фиксированным в печени, селезенке, легких и других органов. К резидентным макрофагам относятся также купферовские клетки, которые составляют 70% всех макрофагов организма. Им принадлежит главная роль в удалении микроорганизмов в случае появления транзиторной или персистирующей бактериемии; продуктов распада белков и ксеногенных веществ. Одновременно с активацией комплемента происходит активация нейтрофилов и макрофагов. Компоненты СК С3а и С5а играют роль выраженных аттрактантов и стимуляторов для полиморфноядерных лейкоцитов. В качестве других активаторов хемотаксиса наиболее часто выступают ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-8, лейкотриены и тромбоцитактивирующий фактор. В результате высвобождения в ходе этой активации гранулоцитмакрофагального колониестимулирующего фактора и макрофагального колониестимулирующего фактора, действующих как гормоны, усиливается миелопоэз и активируются циркулирующие лейкоциты. В этих условиях циркулирующие полиморфноядерные лейкоциты могут повреждать дистантные участки тканей, не вовлеченных в воспалительный процесс.
Градиент хемоаттрактантов, направленный от центра пораженного участка к периферии, определяет и направление миграции лейкоцитов. Разделение связей между эндотелиальными клетками в результате микрососудистой вазодилатации способствует экспозиции рецепторов, которые распознают нейтрофилы, и они начинают двигаться к месту повреждения. Отек мягких тканей не только создает жидкостные каналы, необходимые для продвижения лейкоцитов к месту повреждения, но и обеспечивает постоянную опсонизацию, облегчая идентификацию клеток-мишеней для фагоцитоза. Процесс фагоцитоза начинается с достижения полиморфноядерными лейкоцитами участка повреждения.
Еще один важнейший участник второй фазы воспаления – моноциты. В период формирования воспалительной реакции, который может продолжаться несколько дней, моноциты достигают места повреждения (первые активированные моноциты появляются в очаге поражения в течении 24 часов от начала воспалительной реакции), где они дифференцируются на две различных субпопуляции: одна предназначена для уничтожения микроорганизмов, а другая – для фагоцитоза некротизированных тканей. Активированные макрофаги осуществляют транскрипцию антигенов (бактерий, эндотоксинов и др.) С помощью этого механизма макрофаги предоставляют антигены лимфоцитам, способствуют их активации и пролиферации. Активированные Т-лимфоциты приобретают значительно большие цитотоксические и цитолитические свойства, резко увеличивают продукцию цитокинов. В-лимфоциты начинают продуцировать специфические антитела. В связи с активацией лимфоцитов резко увеличивается продукция цитокинов и других медиаторов воспаления, возникает гиперцитокинемия. Включение активированных макрофагов в развивающееся воспаление является гранью между локальной и системной реакцией на воспаление. Взаимодействие макрофагов с Т-лимфоцитами и клетками « натуральных киллеров» при посредничестве цитокинов обеспечивает необходимые условия для уничтожения бактерий и обезвреживания эндотоксинов, локализации воспаления, предотвращения генерализации инфекции.
Важную роль в защите организма от инфекции играют натуральные (естественные) клетки-киллеры (Natural Killer – NK-клетки). Они продуцируются в костном мозгу и представляют собой субпопуляцию больших гранулярных лимфоцитов, способных в отличие от Т-киллеров лизировать бактерии и клетки-мишени без предварительной их сенсибилизации. Эти клетки, так же как и макрофаги, удаляют из крови чуждые организму частицы и микроорганизмы, обеспечивают адекватную продукцию медиаторов воспаления и местную защиту от инфекции, сохраняют баланс между провоспалительными и антивоспалительными (противоспалительными) медиаторами воспаления. Таким образом большие гранулярные лимфоциты (NK- клетки) препятствуют нарушению микроциркуляции и повреждению паренхиматозных органов.
Большое значение для регуляции острого воспаления через посредство ФНО имеют молекулы белка, известные под названием « ядерный фактор Каппа В » (Nuclear factor-Kappa B), играющие важную роль в развитии синдрома системной реакции на воспаление и синдрома полиорганной дисфункции. В терапевтических целях можно ограничить активацию данного фактора, что приведет к снижению продукции медиаторов воспаления и может оказать благоприятный эффект, уменьшив повреждение тканей медиаторами воспаления, снизив при этом опасность развития дисфункции органов.
В развитии SIRS клетки эндотелия играют значительную роль. Клетки эндотелия являются связующим звеном между клетками паренхиматозных органов и циркулирующими в кровеносном русле тромбоцитами, макрофагами, нейтрофилами, цитокинами и их растворимыми рецепторами, поэтому эндотелий микроциркуляторного русла очень быстро (тонко) реагирует как на изменения концентрации медиаторов воспаления в крови, так и на содержание их вне сосудистого русла. В ответ на повреждение, клетки эндотелия продуцируют монооксид азота, эндотелин, фактор активации тромбоцитов, цитокины и другие медиаторы. Эндотелиальные клетки находятся в центре всех реакций, развивающихся при воспалении. Именно эти клетки после стимуляции их цитокинами приобретают способность «направлять» лейкоциты к месту повреждения. Активированные лейкоциты, находящиеся в сосудистом русле совершают вращательные движения по поверхности эндотелия микроциркуляторного русла, в результате чего возникает краевое стояние лейкоцитов. На поверхности лейкоцитов, тромбоцитов и клеток эндотелия образуются адгезивные молекулы. Клетки крови начинают прилипать к стенкам венул, движение их останавливается. В капиллярах образуются микротромбы, состоящие из тромбоцитов, нейтрофилов и фибрина. В результате этого, сначала в зоне очага воспаления нарушается кровообращение в микроциркуляторном русле, резко повышается проницаемость капилляров, возникают типичные признаки местного воспаления. При тяжелой агрессии происходит гиперактивация клеток, продуцирующих цитокины и другие медиаторы воспаления. Количество цитокинов и NO увеличивается не только в очаге воспаления, но и за его пределами в циркулирующей крови. В связи с избытком цитокинов и других медиаторов в крови, в той или иной мере повреждается микроциркуляторная система органов и тканей за пределами первичного очага воспаления. Нарушается функция жизненно важных систем и органов, что приводит к развитию SIRS. При этом на фоне выраженных местных признаков воспаления возникают нарушения функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем, почек и печени, и воспаление протекает как тяжелое общее заболевание с вовлечением в этот процесс всех функциональных систем организма.
Противоспалительные механизмы и их роль в процессе развития SIRS .
Противоспалительные механизмы запускаются одновременно c началом акта воспаления. Они включают в себя обладающие прямым противовоспалительным эффектом цитокины: ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13. Также происходит экспрессия рецепторных антагонистов, например рецепторного антагониста ИЛ-1. Распространение растворимых рецепторов некоторых цитокинов может снижать их доступность за счет связывания рецепторов на клетках-мишенях. Глюкокортикоиды и катехоламины также обладают прямым противоспалительным эффектом.
Механизмы прекращения воспалительного ответа до сих пор не вполне изучены. Наиболее вероятно, что ключевую роль в прекращении воспалительной реакции играет снижение активности процессов, ее вызвавших. Известно, что полиморфноядерные лейкоциты не имеют механизма, который бы восстанавливал их после действия в очаге воспаления. Считают, что апоптоз – программированная гибель клетки- ведущий процесс прекращения активности полиморфноядерных лейкоцитов. Как только снижается цитотоксическая активность моноцитов и полиморфноядерных лейкоцитов, в зоне воспаления начинают превалировать процессы репаративной регенерации.
Клиническое значение SIRS . Клинические проявления SIRS включают характерные для него признаки: 1) повышение температуры тела выше 38 о С или снижение ее ниже 36 о С при анергии; 2) тахикардию – увеличение числа сердечных сокращений свыше 90 в 1 мин.; 3) тахипноэ – увеличение частоты дыханий свыше 20 в 1 мин. или снижение РаСО 2 менее 32 мм рт. ст. ; 4) лейкоцитоз свыше 12 × 10 9 в 1 мм 3 , или снижение количества лейкоцитов ниже 4 × 10 9 в 1 мм 3 , или палочкоядерный сдвиг более чем на 10%. Тяжесть синдрома определяется числом имеющихся признаков нарушений функций органов у данного пациента. При наличии двух из четырех вышеописанных признаков синдром оценивают как умеренной (легкой) степени тяжести, при трех признаках – как средней степени тяжести, при четырех – как тяжелый. При выявлении трех или четырех признаков SIRS , риск прогрессирования болезни и развития полиорганной недостаточности, требующих специальных мероприятий для коррекции, резко возрастает. Микроорганизмы, эндотоксины и локальные медиаторы асептического воспаления обычно поступают из первичного очага инфекции или очагов асептического воспаления. При отсутствии первичного очага инфекции микроорганизмы и эндотоксины могут поступать в кровоток из кишечника за счет транслокации, через стенку кишки в кровь или из первично-стерильных очагов некроза при остром панкреатите. Обычно это наблюдается при выраженной динамической или механической кишечной непроходимости, обусловленной острыми воспалительными заболеваниями органов брюшной полости. Легкий синдром системного ответа на воспаление – это в первую очередь сигнал об избыточной продукции цитокинов чрезмерно активированными макрофагами и другими цитокинпродуцирующими клетками. Если своевременно не будут предприняты меры профилактики и лечения основного заболевания, SIRS будет непрерывно прогрессировать, а начинающаяся полиорганная дисфункция может перейти в полиорганную недостаточность, которая, как правило, является проявлением генерализованной инфекции – сепсиса.
Таким образом, SIRS - это начало непрерывно развивающегося патологического процесса, являющегося отражением избыточной, недостаточно контролируемой иммунной системой секреции цитокинов и других медиаторов воспаления, вследствие нарушения межклеточных взаимоотношений в ответ на тяжелые антигенные стимулы как бактериальной, так и небактериальной природы. SIRS, возникающий вследствие тяжелой инфекции, неотличим от реакции, возникающей в ответ на асептическое воспаление при массивной травме, остром панкреатите, травматических хирургических вмешательствах, трансплантации органов, обширных ожогах. Это обусловлено тем, что в развитии данного синдрома участвуют одни и те же патофизиологические механизмы и медиаторы воспаления. Определение и оценка степени тяжести SIRS доступны любому лечебному медицинскому учреждению. Этот термин принят международным сообществом врачей разных специальностей в большинстве стран мира.
Знание патогенеза SIRS позволит разработать антицитокиновую терапию, профилактику и лечение осложнений. Для этих целей применяют моноклональные антитела против цитокинов, антитела против наиболее активных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО). Имеются сообщения о хорошей эффективности плазмофильтрации через специальные колонки, позволяющие удалять избыток цитокинов из крови. Для угнетения цитокинпродуцирующей функции лейкоцитов и снижения концентрации цитокинов в крови применяют (правда, не всегда успешно) большие дозы стероидных гормонов.
Важнейшая роль в лечении больных принадлежит своевременному и адекватному лечению основного заболевания, комплексной профилактике и лечению дисфункции жизненно важных органов. Частота SIRS у пациентов отделений интенсивной терапии в хирургических клиниках достигает 50%. При этом у больных с высокой температурой тела (это один из признаков синдрома), находящихся в отделении интенсивной терапии, SIRS наблюдается у 95% больных.
Кооперативное исследование, охватывающее несколько медицинских центров в США, показало, что из общего числа больных с SIRS только у 26% развился сепсис и у 4% - септический шок. Летальность возрастала в зависимости от степени тяжести синдрома. При тяжелом синдроме SIRS она составляла 7%, при сепсисе -16%, при септическом шоке – 46%. SIRS может длиться всего несколько суток, но он может продолжаться (существовать) и в течении более длительного времени, до уменьшения содержания цитокинов и NO в крови, до восстановления баланса между провоспалительными и антивоспалительными цитокинами, и до восстановления функции иммунной системы контролировать продукцию цитокинов. При уменьшении гиперцитокинемии симптомы могут постепенно идти на убыль, в этих случаях опасность развития осложнений резко уменьшается и в ближайшие сутки можно рассчитывать на выздоровление.
При тяжелой форме синдрома имеется прямая корреляция между содержанием цитокинов в крови и тяжестью состояния пациента. Про- и антивоспалительные медиаторы могут, в конце концов, взаимно усиливать свое патофизиологическое действие, создавая нарастающий иммунологический диссонанс. Именно при этих условиях медиаторы воспаления начинают оказывать повреждающее действие на клетки и ткани организма. Сложное комплексное взаимодействие цитокинов и цитокиннейтрализующих молекул, определяет клинические проявления и течение сепсиса.
Даже тяжелую форму SIRS нельзя рассматривать как сепсис, если у пациента нет первичного очага инфекции (входных ворот), бактериемии, подтвержденной выделением бактерий из крови при многократных посевах.
Сепсис как клинический синдром трудно поддается определению. Согласительная комиссия американских врачей определяет сепсис как очень тяжелую форму SIRS у пациентов с наличием первичного очага инфекции, подтвержденной посевом крови, при наличии признаков угнетения функции ЦНС и полиорганной недостаточности.
Не следует забывать о возможности развития сепсиса при отсутствии первичного очага инфекции. В таких случаях микроорганизмы и эндотоксины могут появляться в крови вследствии транслокации кишечных бактерий и эндотоксинов в кровь. Тогда кишечник становится источником инфекции, который не был учтен при поиске причин бактериемии. Транслокация бактерий и эндотоксинов из кишечника в кровеносное русло становится возможной при нарушении барьерной функции слизистой оболочки кишечника в связи с ишемией его стенок при перитоните, острой кишечной непроходимости, шоке и других факторов. В этих условиях кишечник становится похожим на « недренированную гнойную полость».
Полиорганная недостаточность (ПОН)
ПОН – это универсальное поражение всех органов и тканей агрессивными медиаторами критического состояния (агрессивными медиаторами воспаления) с временным преобладанием симптомов той или иной недостаточности – сердечной, легочной, почечной и т.д..; или ПОН – это одновременное или последовательное поражение жизненно важных систем организма.
Этиология ПОН состоит из 2-х групп факторов. К первой группе отностся ПОН, которая возникла в связи с утяжелением какой-то патологии, когда одна или несколько жизненных функций повреждаются настолько, что требуется их искусственное замещение. Ко второй группе, относится ятрогенная ПОН.
Ятрогенией (греч. Lαtроξ \ врач) называют заболевание, возникшее вследствии действий врача (как правильных, так и неправильных) или психогенной реакции больного на полученные медицинские сведения. Или, ятрогенное заболевание – это любая патология, возникшая в связи с медицинскими действиями – профилактическими, диагностическими, лечебными.
Ятрогенные поражения классифицируются (подразделяются) на 4 следующие группы: 1) связанные с диагностическими процедурами: - инструментальные повреждения (эндоскоп, лапароскоп и т.д.); - радиационные поражения (рентген.- или радиол. исслед); - аллергические и токсические реакции на контрастные вещества и тест препараты; 2) связанные с лечебными действиями: - лекарственная болезнь от « преднамеренной» (химиотерапия опухолей) или непреднамеренной медикаментозной интоксикации; - аллергические реакции на медикаменты, в тоом числе лекарственный анафилактический шок; - радиационные поражения при лучевой терапии; - оперативное лечение с механическими повреждениями и операционным стрессом. 3) информационные: - реакция на слова медицинских работников; - действие литературы, телевидения, радио и прессы; - самолечение.
Патогенез (развитие) ПОН имеет следующие основные механизмы: 1) медиаторный (при аутоиммунном пути поражения); 2) микроциркуляторный и связанный с ним реперфузионный механизм развития; 3) инфеционно-септический механизм развития; 4) феномен двойного удара и др. мех.;
К медиаторному пути развития ПОН относятся: функции эндотелия и функции цитокинов.
Функции эндотелия
К функциям эндотелия относятся следующие:
1) Эндотелий активно меняет проницаемость сосудистой стенки, обеспечивая пассаж жидкости с содержащимися в ней веществами из кровотока в ткани и обратно – из тканей в кровоток (эта функция относится к к активной функции эндотелия, и реализуется через систему вырабатываемых эндотелиальной клеткой медиаторов.
2) Регуляция просвета сосуда, который он выстилает (механизм – клетки эндотелия вырабатывают факторы, которые суживают или расширяют сосуд, воздействуя на гладкие мышцы.
3) Участие в свертывающей, антикоагуляционной и фибринолитической системах крови; - участие в атерогенезе.
4) Адгезия, агрегация и трансформация клеток крови (лейкоцитов, тромбоцитов).
5) Участие клеток эндотелия в воспалительной реакции, в возникновении и распространении злок. опухолей, в анафилактических и иных гипериммунных реакциях (суммарно - участие клеток эндотелия в реакциях (биологических эффектах) иммунно-реактивной системы).
Для обеспечения вышеперечисленных функций клетки эндотелия имеют множество специфических рецепторов и секретируют в кровь биологически активные вещества.
К эндотелиальным рецепторам относятся:
Рецепторы ICAM – 1, 2; ELAM -1 и др., усиливающие адгезию к стенке сосуда нейтрофилов и других клеток (ICAM –английская аббревиатура Intracellular Adhesion Molecules – внутриклеточные адгезивные молекулы). ELAM – Endothelial-
Leukozyte Adhesion Molecule –эндотелиально-лейкоцитарной адгезии.
К семье (группе) рецепторов-молекул типа ICAM-1,2 относится рецептор-молекула VCAM-1, дествующая подобно ICAM-1,2, и которая обеспечивает функциональную связь эндотелия с Т-лимфоцитами и E-selection (молекула, участвующая в адгезии углеводных (полисахаридных) структур).
Некоторые биологические эффекты эндотелия:
Эндотелий, самостоятельно или под воздействием других медиаторов, вырабатывает и направляет в сосудистую систему (кровь и сосудистая стенка) интерлейкины (ИЛ-1, 6, 8);
Вырабатывает факторы активирующие моноциты, гранулоциты, макрофаги;
Через паракринный, аутокринный и гормональный эффекты эндотелий принимает активное участие в ауторегуляции функций организма, и при возникновении ПОН;
Синтезирует различные типы коллагена, эластин, фибронектин и другие белки (составляют основу сосудистой стенки), а также гликозаминогликаны, составляющие основу межклеточного матрикса.
К факторам или биологически активным веществам, которые воздействуют на гладкую мышцу сердца, прикрытую эндотелием, меняя при этом просвет сосуда, относятся:
Эндотелиальный расслабляющий фактор (ЭРФ – открыт в 1980 г.) ; и - эндотелиальный стимулирующий фактор (ЭСФ, или эндотелин -1, открыт в 1980 г.).
ЭРФ осуществляет быструю регуляцию сосудистого тонуса и кровотока: расширяет, действует быстро кратковременно. ЭСФ осуществляет медленную регуляцию сосудистого тонуса и кровотока: суживает сосуд, действует медленнее и длительнее.
Действующим началом ЭРФ является оксид азота (NO –открыт в 1987 г.). Функции NO:
1) Образуется в эндотелии под воздействием многих медиаторов (кинины, ацетилхолин и др.), расслабляет в месте своего образования гладкую мышцу сосуда через систему гуанилатциклазы (после эффекта вазодилатации, NO сразу же инактивируется, соединяясь при этом с гемоглобином, аналогично СО, CN и другими типичными молекулами. NO является важнейшим єлементом ауторегуляции сосудистого тонуса и кровотока, как в условиях здоровья, так и болезни;
2) Действующим началом нитроглицерина и нитропруссида натрия является образование NO (NO образуется в мышечных клетках сосуда и действует на все артерии и вены, без « приказа» клеток эндотелия);
3) В дозах 5-80 ppm, во время проведения ингаляции, NO снимает повышенное легочное сосудистое сопротивление при идиопатической легочной артериальной гипертензии; ликвидирует легочной артериолоспазм: после операций по поводу врожденного порока сердца, при лечении респираторного дистресс-синдрома взрослых и новорожденных, при тромбэмболии ЛА и при других патологических состояниях (обратимая вазодилатация происходит только в малом круге кровообращения и продолжается несколько десятков минут после прекращения ингаляции; до большого круга кровообращения NO не доходит, т.к. инактивируется гемоглобином).
4) При ПОН NO синтезируется активированными макрофагами (последние активируют эндотелиальные факторы) и другими клетками иммуннореактивной системы, и является патологическим NO , т.е. таким, который вызывает патологическое расширение сосудов, принципиально отличаясь от ауторегуляции кровотока в условиях здоровья.
NO образуется из L- аргинина под действием трех вариантов фермента NO – синтетазы (NOS-I,NOS-II, NOS-III). NOS-I находится в эндотелии, а NOS-III – в нейронах, и продуцируют NO в очень малых количествах (пикомолях или 10¯ 12), которых достаточно для осуществления ауторегуляции сосудистого тонуса и связи между нервными клетками на фоне функционирования здорового организма. Связь между нервными клетками осуществляется в виде неадренергической и нехолинергической связи по типу паракринного эффекта. Малых количеств NO, образованных NOS-I и NOS-III, достаточно для осуществления ауторегуляций функций здорового организма. Образование NO по путям NOS-I и NOS-III называется ауторегуляцией функций. Малые количества NO, образованные в условиях здорового организма, являются физиологическими и постоянно инактивируются (процесс инактивации NO находится в зависимости от концентрации кальция и кальмодулина).
Если же NO продуцируется под влиянием TNF-α (цитокин), то его образование идет по пути (под действием) NOS-II, и в этом случае NO является « патологическим» или –кальций- и кальмодулин-независимым, т.е. физиологической инактивации NO не происходит. Патологического NO продуцируется в 1000 раз больше чем физиологического. В этом случае такая высокая концентрация NO предназначена для иммунной защиты организма, но в этом случае действие « патологического» NO, а именно его вазодилатационный эффект очень плохо поддается воздействию сосудосуживающих препаратов. Как раз при ПОН, и образуется большая концентрация «патологического» NO (образуется по 2 пути – NOS-II), которая с большим трудом корригируется общепринятыми средствами гемодинамического контроля.
5) По данным (Gaston B., Drazen J. M., Loscalzo J. e.a.) NO, вырабатываемый в больших количествах при ПОН (в настоящее время считается «патологическим» NO) используется организмом для собственной очистки; однако эта теория нуждается в экспериментальном подтверждении, т.к. необходима очень высокая степень очистки NO.
Обобщая вышеизложенное:
NO в сочетании с эндотелиальным вазоконстриктором эндотелином – I осуществляет местную ауторегуляцию кровотока на тканевом уровне; эта функция эндотелия постоянна, и такой механизм существует в условиях здоровья и считается физиологическим;
При ПОН (NO продуцируют макрофаги, а не клетки эндотелия), продуцируется « патологический» NO;
При ПОН, макрофаги (по NOS-II пути) по второму пути синтеза NO, продуцируют « патологический» или - кальций- и –кальмодулин-независимый NO, концентрация которого в крови превышает нормальный уровень в 1000 раз;
- « Патологический» NO вызывает не корригируемую или слабо корригируемую вазодилатацию;
Имеется взаимосвязь между концентрацией NO и сосудистым тонусом;
NO взаимодействует со многими цитокинами –медиаторами агрессии.
При появлении « патологического « NO обычные средства коррекции гемодинамики являются мало эффективными.
Исходя из того (Greenberg S., Xie J., Wang Y. E. A.), что синтез NO происходит из
L-аргинина, то для дезактивации (ингибирования) последнего необходимо применять – ингибитор синтеза NO (ингибитор воздействует на NOS-II) , а именно –метиловый эфир L-аргинина (t-NAME –L- Arginine Methyl Ester), который авторы рекомендуют применять при ПОН, а особенно при септическом шоке.
Микроциркуляторный и связанный с ним реперфузионный механизм развития ПОН.
Механизм развития гиповолемического порочного круга.
Гиповолемический порочный круг – это возникшие и приводящие к развитию ПОН, последовательно переходящие одна в другую по замкнутому циклу (кругу), патологические нарушения сердечно-сосудистой системы (гиповолемия > снижение сердечного выброса > нарушение реологии > секвестрация крови > гиповолемия).
К причинам приведшим к возникновению микроциркуляторного механизма развития ПОН относится сокращение ОЦК на фоне: наружной кровопотери, секвестрации крови, капиллярной утечки и т. Д.. На фоне снижения ОЦК происходит централизация кровотока и сокращение микроциркуляции в периферических тканях, что и приводит к возникновению гиповолемического порочного круга.
Однако, гиповолемический порочный круг может возникнуть и при медиаторном механизме развития ПОН, который начинатся с активации эндотелиальной клетки, которая приводит к следующему механизму – адгезии к эндотелию различных клеток и структур, последние подлежат уничтожению; а также к адгезии и агрегации тромбоцитов по типу сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.
В этих реакциях ишемизации тканей органов участвуют: фибронектин, тромбоксан (ТхА 2), цитокины и эйкосаноиды(лейкотриены, эпоксиды). Этим реакциям противодействует NO и простациклин. Однако, количества NO, вырабатываемого по пути NOS- I и NOS- II, недостаточно для ликвидации нарушения микроциркуляции; поэтому, выработка NO переходит на путь NOS- II, по которому начинается выработка « патологического» NO в большом количестве, и в конечном результате приводит к дальнейшему замедлению кровотока и нарушению реологии (эффект вазодилатации) с явлениями агрегации и секвестрации крови, что в свою очередь приводит к ишемизации тканей органов, а это – к развитию ПОН.
Однако, еще большие расстройства функции органов на фоне ишемии (нарушение микроциркуляции – это нарушение передачи О 2 и питательных веществ через стенку капилляра) тканей возникнут в том случае, если ишемия и кровоток в тканях восстановятся через промежуток времени (за время нарушения микроциркуляции в тканях накапливаются недоокисленный продукты обмена). После восстановления микроциркуляции в тканях начинают действовать механизмы реперфузии, на фоне которой возникает ПОН.
Изменения в тканях, связанные с реперфузионной патологией.
После ишемии клеток тканей органов, при реперфузии, происходит дальнейшее ухудшение состояния тканей, что выражается в появлении трех парадоксов: кислородного, кальциевого и ионного. Парадокс (греч. Парадокс \ парадоксос – странный, неожиданный) – в данном случае, - это объктивная реальность, не соответствующая нашим обычным представлениям.
Кислородный парадокс. В условиях ишемии повреждаются ферментные системы биологического окисления (накапливается F 2+ - восстановленное железо; АТФ превращается в АМФ, после чего образуются аденозин, инозин, гипоксантин). При реперфузии происходит повреждение тканей кислородными радикалами, когда ксантиноксидаза в присутствии О 2 преобразует гипоксантан в ураты и кислородные радикалы. Поражение тканей при реперфузии происходит в такой последовательности:при ишемии из АТФ образуется АМФ, после чего – аденозин и гипоксантин, в дальнейшем ксантиноксидаза в присутствии О 2 преобразовует гипоксантин в ураты и кислородные радикалы, ураты взаимодействуя с Н 2 О 2 и О 2 образовывают F 3+ , образование которого стимулирует нейтрофилез, образуются оксиданты и токсины, которые и проявляют свое губительное действие на клетки органов, вызывая при этом поражение и гибель тканей.
Когда в ткани с ферментными системами биологического окисления, поврежденных ишемией, « приходит» неадекватно большое количество кислорода, то возникает перекисное окисление окисление тканей, При перекисном окислении липидов повреждаются построенные из фосфолипидов мембраны клеток и органеллы протоплазмы и нарушается выработка энергии (страдает сурфактант легких, который является липопротеидом). При перекисном окислении белков происходит инактивация многочисленных ферментов; при перекисном окислении углеводов – деполимеризация полисахаридов (при перекисном окислении повреждается межклеточное вещество матрикса).
Обобщая вышеизложенное, перекисное окисление является как абсолютной, так и относительной гипероксии, и возникает при реперфузии тканей, наступающей после ишемии; - нарушается нормальный метаболизм и выработка энергии, т.к. эти составляющие одного процесса и действуют при наличии трех компонентов: транспорта метаболитов, работы ферментных систем и доставки О 2 .
Цитокины. Определение, свойства, классификация.
Цитокины - это семейство биологически активных пептидов, обладающих гормоноподобным действием, и обеспечивающих взаимодействие клеток иммунной, кроветворной, нервной и эндокринной систем.
По своей природе цитокины – белки или глюкопротеиды средней молекулярной массы (15- 60 кД). Стимуляторами образования цитокинов могут быть биологические, физические и химические раздражители.
Цитокины – неспецифические в отношении антигенов белки, вырабатываемые преимущественно активированными клетками иммунной системы. Выполняя функции медиаторов иммунной системы, они регулируют силу и продолжительность иммунного ответа и воспалительного процесса, обеспечивая межклеточные взаимодействия, позитивную и негативную иммуннорегуляцию, и являются факторами роста и дифференцировки лимфоидных и других клеток. Цитокины представляют собой не разрозненные пептиды, а целостную систему, основными компонентами которой являются клетки- продуценты, сам белок-цитокин, рецептор, его воспринимающий, и клетка-мишень.
Взаимодействуя друг с другом по агонистичному или антагонистичному принципу, они изменяют функциональное состояние клеток-мишеней и формируют цитокиновую сеть. Действие их реализуется по сетевому принципу, т.е. передаваемая клеткой информация содержится не в одном индивидуальном пептиде, а в наиболее регуляторных цитокинах.
Объединяющие свойства цитокинов
Все семейство цитокинов объединяется общими свойствами:
Синтезируются в процессе реализации механизмов естественного или специфического иммунитета;
Проявляют свою активность при очень низких концентрациях (10¯ 11 моль\л);
Служат медиаторами иммунной и воспалительной реакции и обладают аутокринной, паракринной и эндокринной активностью (паракринный эффект – действие цитокинов на клетки, расположенные рядом с ними; аутокринный эффект –действие цитокина непосредственно на клетку, в которой они образовались; эндокринный или дистальный эффект(общий)–отдаленный от места образования цитокина);
Действуют как факторы роста и факторы дифференцировки клеток, вызывая при этом преимущественно медленные клеточные реакции, требующие синтеза новых белков;
Образуют регуляторную сеть, в которой отдельные элементы обладают синергическим или антагонистическим действием;
Обладают плейотропной (полуфункциональной) активностью и перекрывающимися функциями (плейотропность – действие одного вещества на многие объекты, функции и свойства).
Различают интерлейкины, монокины и лимфокины. Все они имеют общее название –цитокины. Конкретное название цитокина зависит от того, какие клетки (лейкоциты, моноциты, лимфоциты) преимущественно синтезируют данный цитокин, т.е. цитокины – это продукты синтеза лейкоцитов, моноцитов и лимфоцитов. Например, если цитокины продуцируются с лейкоцитов, то они называются интерлейкинами (интерлейкины); - из лимфоцитов – лимфокинами (лимфокины); - из моноцитов – монокинами (монокины). Название «интерлейкин» появилось потому, что первые исследования проводились в условиях « in vitro» (в пробирке) на изолированных лейкоцитах крови; последние служили как источниками, так и мишенями для цитокинов, - поэтому и появилась приставка – « inter». Часть цитокинов получило интерлейкиновую номенклатеру и имеют цифровое обозначение (от ИЛ-1 до ИЛ-16, по английской аббревиатуре – IL-1 - IL – 16) , другие оставили свое первичное название, которое обусловлено их отличительными качествами и имеют буквенное обозначение:
CSF (колониостимулирующие факторы), OSM (oнкостатин М), LTF (фактор, ингибирующий лейкозые клетки), NGF (фактор роста нервов), CNTF (цилиарный нейротрофический фактор), ФНО (фактор некроза опухолей). Прим. Часть лимфокинов и монокинов получила интерлейкиновую номенклатуру (была произведена систематизация цитокинов по интерлейкиновой номенклатуре), не являясь производными от лейкоцитов; например – интерлейкин – 4 (ИЛ-4) является лимфокином, т.к. продуцируется Т-клетками (Т-лимфоцитами), но в то же время входит в интерлейкиновую номенклатуру и имеет обозначение – интерлейкин – 4.
Классификация цитокинов.
В настоящее время известно пять основных классов или семейств цитокинов, которые разделяются на основании биологического эффекта(функции) или доминирующего действия на другие клетки:
1) провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ТРФ-β – трансформирующий ростковый фактор) и противоспалительные (антивоспалительные – ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13 и др.), обладающие биологическим эффектом – участие в воспалительной реакции;
2) фактор некроза опухолей (ФНО) обладает биологическим эффектом – воздействие на опухолевый процесс;
3) факторы роста и дифференцировки лимфоцитов (ИЛ-7) обладают биологическим эффектом – обеспечение иммунной защиты;
4) колониестимулирующие факторы (КСФ), стимулирующие рост популяций макрофагов и гранулоцитов, и интерлейкины (ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ- 12), принимающие участие в регуляции роста и дифференциации отдельных клеток;
5) факторы, вызывающие рост мезенхимальных клеток, имеют биологический эффект – участие в регенерации поврежденных тканей.
Главный комплекс гистосовместимости (ГКС)
ГКС получил такое название потому, что именно в этом кластере генов содержится информация о белках, ответственных за реакцию отторжения чужеродного трансплантанта. ГКС человека расположен в 6 хромосоме и состоит из двух классов: ГКС I класса и ГКС II. Молекулы I класса представляют собой мембранные гликопротеины, состоящие из одной полипептидной α-цепи с молекулярной массой 45 000. Роль β-субъединицы выполняет нековалентно связанная с α-цепью молекула β 2 –микроглобулина с молекулярной массой 12 000. Структурный ген β 2 -микроглобулина локализуется вне ГКС, а в другой хромосоме. Α-цепь состоит из трех внеклеточных доменов (участков) : гидрофобного, трансмембранного и короткого цитоплазматического. Существует множество аллельных вариантов гена, кодирующего α-цепь молекулы I класса, тогда как аллельный полиморфизм у β 2 - микроглобулина проявляется лишь в очень слабой степени. В результате различия между отдльными индивидуумами одного и того же биологического вида, почти исключительно зависят от полиморфизма α-цепи. У человека имеется три локуса, кодирующих высокополиморфные α-цепи молекул ГКС I класса, которые имеют название HLA-A, HLA-B и HLA-C. Молекулы II класса также являются мембранными гликопротеинами и состоят из двух гомологичных полипептидных цепей с молекулярной массой соответственно 33 000-35 000 (тяжелая α-цепь) и 27 000-29 000 (легкая β-цепь). Каждая цепь включает два внеклеточных домена (участка), имеющих ограниченную гомологию с соответствующими доменами α-цепи молекул I класса: молекул иммуноглобулинов и β 2 -микроглобулинов. У человека имеется три локуса, кодирующих антигены II класса: HLA- DP, HLA-DQ и HLA-DR.
Также как и у молекул ГКС I класса, для антигенов II класса существует множество аллельных вариантов.
ГКС вырабатывает другие продукты генов. Эти молекулы называются белками ГКС III класса. К ним относятся три компонента системы комплемента: белки С2 и С4, и фактор В.
