А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе
Кафедра акушерства и гинекологии медико_профилактического факультета ММА им.
И.М. Сеченова
Неэнзиматическое гликозилирование основных клеточных компонентов, включая ДНК и белки, ведет к перекрестному связыванию и аккумуляции перекрестно связанных белков в клетках и тканях, оказывая негативные эффекты на функционирование клеток, в частности, биосинтез и энергетические системы. Теория “запрограммированности” подразумевает, что процесс старения является результатом генетической программы, аналогичной тем, которые контролируют эмбриогенез и рост. Существует мнение, что по меньшей мере несколько генов вовлечены в генетический контроль максимальной продолжительности жизни. Недавно в экспериментах in vitro было показано, что активация теломеразы в человеческих клетках может значительно замедлить физиологическое старение.
Широкий спектр физиологических изменений нормального процесса старения развивается независимо от заболеваний. В связи с этим при ведении гериатрических пациентов необходимо учитывать снижение функциональных резервов всех органов и систем. С современной точки зрения теория “запрограммированности” процесса старения и смерти кажется наиболее привлекательной, учитывая последние успехи в изучении процесса апоптоза – “запрограммированной” смерти клеток – в патогенезе множества заболеваний, и, в первую очередь, в процессе атероматоза и атеросклероза, а также онкологических заболеваний. Однако не следует сбрасывать со счетов и то, что, наряду с “запрограммированным” старением, повреждением и смертью клеток, важнейшую дополнительную роль могут играть и свободные радикалы, и гликозилирование как экзогенные повреждающие факторы.
Возможно, некоторая “неразбериха” в механизмах старения, апоптоза, атеросклероза, липидного обмена и эндотелиальных нарушений, а также отсутствие учета ряда изменений в системе гемостаза (как приобретенных, так и генетически обусловленных) стали причиной весьма разноречивых результатов широкого применения ЗГТ. Поскольку было обнаружено, что эстрогенсодержащие препараты у женщин в постменопаузе положительно влияют на липидный профиль, было предположено (с нашей точки зрения, весьма легковесно), что ЗГТ может значительно снижать риск развития сердечно_сосудистых осложнений. Следует заметить, что эта идея зародилась в те времена, когда исключительной, если не единственной, причиной возникновения атеросклероза, ИБС, острого ИМ и инсульта считали высокий уровень холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛНП) в крови.
Наблюдательные исследования в начале 80-х годов подтвердили гипотезу о кардиопротективном эффекте ЗГТ. Было отмечено значительное снижение частоты сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от этих заболеваний. На фоне первых весьма обнадеживающих результатов неожиданным для многих исследователей оказалось то, что ЗГТ ассоциируется с повышенным риском тромбозов и тромбоэмболических осложнений.
При первом изучении побочных эффектов ЗГТ в 1974 г. было отмечено некоторое преобладание среди пациентов с венозными тромбозами женщин, получавших ЗГТ (14 и 8% соответственно). Тем не менее, в последующих исследованиях не выявлялось увеличение частоты возникновения тромбозов на фоне ЗГТ (Young, 1991; Devor, 1992). Bounamex et al. (1996) также не обнаружили существенных изменений параметров гемостаза, особенно при трансдермальном пути введения.
В исследованиях, проведенных позже, был отмечен более высокий риск развития венозных тромбозов (в 2–4 раза выше, чем у женщин, не получающих ЗГТ). В дальнейшем исследования типа “случай–контроль” и проспективные наблюдательные исследования также подтвердили взаимосвязь между ЗГТ и венозными тромбозами. Характерно, что наибольший риск развития венозных тромбозов отмечается в первый год приема ЗГТ. Увеличение частоты тромбозов было обнаружено как при пероральном, так и при трансдермальном пути введения ЗГТ; как при использовании конъюгированных эстрогенов, так и эстрадиола.
Противоречивость результатов ранних и поздних исследований обусловлена по меньшей мере тремя факторами:
– несовершенством объективных диагностических методов выявления венозных тромбозов в ранних исследованиях;
– низкой распространенностью использования ЗГТ в ранних исследованиях, в связи с чем были получены недостоверные результаты в определении разницы относительного риска.
Так, в ранних исследованиях частота применения ЗГТ среди здоровой популяции женщин составляла 5–6%;
– отсутствием учета возможного наличия скрытых генетических форм тромбофилии и/или антифосфолипидного синдрома (АФС).
Тот факт, что как при гормональной контрацепции, так и при ЗГТ частота тромбозов выше в течение первого года, свидетельствует в значительной степени о существовании дополнительных факторов риска, в частности скрытой генетической тромбофилии (мутация FV Leiden, мутация протромбина G20210А и др.) или АФС. Что касается последнего, то следует отметить: часто АФС игнорируется, поскольку отягощенный акушерский анамнез (синдром потери плода, тяжелый гестоз, преждевременное отслоение нормально расположенной плаценты) не учитывается при назначении препаратов ЗГТ, не говоря уже о лабораторном выявлении антифосфолипидных антител. Результаты исследования HERS (The Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study), кроме того, свидетельствуют и о повышении риска артериальных тромбозов у пациентов с генетически обусловленной и приобретенной (АФС) тромбофилией на фоне ЗГТ.
Весьма интересны в свете вышеизложенного результаты одного рандомизированного исследования (EVTET, 2000) по применению ЗГТ у женщин с венозными тромбозами в анамнезе. Исследование было прекращено досрочно на основании полученных результатов: частота рецидивов тромбозов составила 10,7% в группе пациенток с тромбозами в анамнезе на фоне ЗГТ и 2,3% – в группе плацебо.
Все случаи тромбозов были отмечены в течение первого года ЗГТ. Большинство женщин с рецидивом венозного тромбоза на фоне приема ЗГТ имели генетически обусловленный (мутация фактора V Leiden) или приобретенный (антифосфолипидные антитела) дефект гемостаза. При повторном анализе Оксфордского исследования типа “случай–контроль” риск тромбозов был выше у женщин с резистентностью и АФС. По данным Rosendaal et al., если риск тромбозов глубоких вен (ТГВ) при наличии мутации FV Leiden или мутации протромбина G20210А повышает риск в 4,5 раза, а ЗГТ повышает риск развития венозных тромбозов в 3,6 раза, то при их сочетании отмечается увеличение риска в 11 раз. Таким образом, ЗГТ, так же как и комбинированная оральная контрацепция (КОК), обладает синергичным эффектом с генетической и приобретенной тромбофилиями в отношении риска развития венозных тромбозов. Недавно появились сообщения о повышении в 11 раз риска развития ИМ у пациенток с мутацией протромбина G20210А и гипертензией на фоне ЗГТ.
Биологические эффекты ЗГТ на систему гемостаза схожи с таковыми КОК, однако следует учесть, что если пользовательницами КОК являются в основном молодые женщины, то ЗГТ – женщины в пери- и постменопаузе, что увеличивает риск развития тромбозов, поскольку кроме эффектов ЗГТ, возможных скрытых тромбофилических нарушений, накладываются еще и возрастные особенности функции системы гемостаза (табл.
Влияние ЗГТ на гемостаз интенсивно изучается, но на сегодняшний день известно, что имеет место активация коагуляции. Весьма противоречивы данные о влиянии ЗГТ на отдельные факторы свертывания, однако известно, что наряду с активацией коагуляции активируется и фибринолиз, о чем свидетельствует повышение уровня t-PA, снижение PAI-1.
Что касается влияния ЗГТ на фактор VII, то здесь необходимо отметить, что при пероральном приеме неконъюгированных эстрогенов его уровень повышается, в то время как в большинстве исследований при приеме комбинированных препаратов или трансдермальном пути введения уровень фактора VII не меняется или слабо снижается.
В отличие от эффектов КОК и беременности, ЗГТ снижает уровень фибриногена (как комбинированные, так и чисто эстрогенные препараты ЗГТ). Поскольку высокие уровни фактора VII и фибриногена ассоциируются с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, то их снижение может быть успешным в снижении этого риска. Тем не менее, успех снижения уровня фибриногена (уровень фактора VII снижается реже) может быть сведен к минимуму влиянием ЗГТ на естественные антикоагулянты – снижением АТ III, протеина С и протеина S. Хотя в некоторых исследованиях отмечается повышение уровня протеина С и отсутствие влияния на протеин S ЗГТ, однозначно определяется во всех исследованиях появление резистентности к АРС. А если учесть, что с возрастом АРС_R, не связанная с мутацией фактора V Leiden, также может появляться (вследствие возможного увеличения фактора VIII:С), то риск развития тромбозов также возрастает. И, конечно, вероятность тромбоза значительно увеличивается, если в дополнение к двум указанным выше причинам добавляется еще и скрытая форма мутации фактора V Leiden или другие формы тромбофилии.
Маркеры тромбофилии, так же как F1+2, фибринопептид А и растворимый фибрин, повышаются на фоне ЗГТ. Несмотря на различные эффекты ЗГТ на отдельные факторы свертывания, все они свидетельствуют об активации свертывающей системы. Повышение же уровней Д-димера и комплексов плазмин–антиплазмин свидетельствует, что при ЗГТ повышена не только коагуляционная активность, но также активизирован фибринолиз.
Таблица 1. Изменения в системе гемостаза, обусловленные ЗГТ и возрастом
Однако в некоторых исследованиях не обнаруживается увеличение уровней F1+2, ТАТ или Д-димера. В тех же случаях, когда обнаруживается активация коагуляционного каскада и фибринолиза, корреляция между уровнем повышения маркеров тромбинемии и фибринолиза отсутствует. Это свидетельствует о том, что активация фибринолиза на фоне ЗГТ не является ответом на повышение коагуляционной активности. Поскольку липопротеин (а) (Lpa) является независимым фактором риска атеросклероза и ИБС, его определение у женщин, получающих ЗГТ, также представляет большой интерес. Lpa обладает структурным сходством с плазминогеном и при повышенном уровне Lpa, конкурируя с плазминогеном, ингибирует фибринолитическую активность. У женщин в постменопаузе уровень Lpa обычно повышен, что может влиять на протромботическую тенденцию. По данным некоторых исследований, ЗГТ снижает уровень Lpa, что, возможно, отчасти объясняет снижение PAI-1 на фоне ЗГТ и активацию фибринолиза. ЗГТ обладает широким спектром биологических эффектов. Помимо указанных выше, на фоне ЗГТ отмечается снижение растворимого Е-селектина наряду с другим растворимым маркером воспаления, ICAM (молекулы межклеточной адгезии). Тем не менее, результаты клинического испытания РЕРI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions) и других исследований свидетельствуют о повышении уровня С-реактивного белка, что усложняет интерпретацию заявленных ранее противовоспалительных эффектов ЗГТ.
Рассуждая об антиатерогенных эффектах ЗГТ, нельзя обойти стороной вопрос о влиянии на уровень гомоцистеина. В последние годы гипергомоцистеинемия рассматривается как независимый фактор риска и атеросклероза, и ИБС, и вено-окклюзионных заболеваний, поэтому влияние ЗГТ на уровень гомоцистеина представляет большой интерес. Согласно имеющимся на сегодняшний день данным, ЗГТ снижает уровень гомоцистеина в плазме. Так, в двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании 390 здоровых женщин в постменопаузе, проведенном Walsh et al., после 8 мес терапии конъюгированными эстрогенами (0,625 мг/сут в сочетании с 2,5 мг/сут медроксипрогестерона ацетата) или применения селективного модулятора эстрогеновых рецепторов, ралоксифена отмечалось снижение уровня гомоцистеина (в среднем на 8% по сравнению с плацебо). Безусловно, это является положительным эффектом ЗГТ.
Одним из наиболее рано выявленных эффектов ЗГТ является нормализация липидного обмена, при этом отмечается повышение уровня липопротеидов высокой плотности, снижение ЛНП и повышение уровня триглицеридов.
Рис. 2. Протективные эффекты эстрогенов.
Таблица 2. Основные характеристики и результаты исследований HERS, NHS и WHI
Хотя ранее было отмечено кардиопротективное влияние ЗГТ вследствие благоприятного влияния на липидный профиль, функцию эндотелия (рис. 2) (благодаря некоторым противовоспалительным эффектам), последние данные (НЕRS и др.) демонстрируют, что в первый год ЗГТ не только повышен риск венозных тромбозов, но и наблюдается также незначительное повышение риска инфаркта миокарда. Учитывая вышеуказанное, вопрос об отдаленной эффективности ЗГТ для профилактики сердечно-сосудистых осложнений остается нерешенным и требует дополнительных исследований. В то же время риск тромботических осложнений повышен в 3,5–4 раза. Кроме того, исследования HERS и NHS (Nurses’ Health Study) показали, что положительный эффект ЗГТ в профилактике заболеваний коронарных сосудов в значительной степени зависит от функционального состояния эндотелия коронарных сосудов. В связи с этим при назначении ЗГТ следует учитывать возраст пациентки и соответственно оценивать степень повреждения коронарных артерий. В условиях “сохранного”, функционирующего эндотелия ЗГТ (как только эстрогенными препаратами, так и комбинированными) у здоровых женщин в постменопаузе значительно улучшает эндотелиальную функцию, вазодилататорный ответ, липидный профиль, в значительной степени тормозит экспрессию медиаторов воспаления и, возможно, снижает уровень гомоцистеина – важнейшего фактора атеросклероза и заболеваний коронарных сосудов. Пожилой возраст и атеросклеротическое повреждение сосудов сопровождаются снижением функциональной активности эндотелия (антитромботической) и, в частности, снижением количества эстрогеновых рецепторов, что, соответственно, значительно снижает потенциальный кардиопротективный и васкулопротективный эффекты ЗГТ. Таким образом, кардиопротективный и эндотелиопротективный эффекты ЗГТ в настоящее время все больше рассматриваются в связи с концепцией так называемого “здорового” эндотелия.
В связи с этим положительные эффекты ЗГТ отмечаются у относительно молодых женщин в постменопаузе без заболеваний коронарных сосудов или других коронарных факторов риска или инфаркта миокарда и/или тромбозов в анамнезе. Более высокий риск артериального тромбоэмболизма связан с такими сопутствующими факторами риска, как возраст, курение, диабет, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия, мигрень и семейный анамнез артериальных тромбозов.
В этой связи следует отметить, что исследования HERS по вторичной профилактике артериальных заболеваний у 2500 женщин с заболеваниями коронарных сосудов с помощью ЗГТ в течение более чем 5 лет показали увеличение числа венозных тромбозов и отсутствие положительного эффекта в отношении артериальных заболеваний.
Также в большом плацебоконтролируемом исследовании WHI (Women’s Health Initiative) по первичной профилактике, в котором планировалось участие 30000 женщин, в первые 2 года отмечалось увеличение как частоты инфарктов миокарда, так и венозных тромбозов.
Результаты исследований HERS, NHS и WHI представлены в табл. 2. Окончание читайте в следующем номере журнала.
Гормонозаместительная терапия при климаксе играет важную роль в регулировании и патологических изменений, происходящих в женском организме в этот критический период.
Несмотря на существовании ряда мифов об огромной опасности такого мероприятия, многочисленные отзывы говорят об обратном.
Результатом развития климакса становится резкое снижение способности яичников к выработке прогестерона, а в последующем и эстрогенов из-за дегенеративного отключения фолликулярного механизма и изменений в мозговых нервных тканях . На этом фоне снижается чувствительность гипоталамуса к указанным гормонам, что ведет к снижению выработки гонадотропина (ГнРг).
Ответной реакцией становится усиление работы гипофиза в части продуцирования лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, которые призваны стимулировать выработку утраченных гормонов. Благодаря чрезмерной активизации гипофиза, на определенный срок стабилизируется гормональный баланс. Затем, нехватка эстрогенов сказывается, и функции гипофиза постепенно замедляются.
Снижение выработки ЛГ и ФСГ приводит к уменьшению количества ГнРг. Яичники замедляют продуцирование половых гормонов (прогестинов, эстрогенов и андрогенов), вплоть до полного прекращения их выработки. Именно резкое снижение этих гормонов и приводит к климактерическим изменениям в женском организме .
О норме ФСГ и ЛГ при климаксе читайте .
Гормонозаместительная терапия при климаксе (ГЗТ) представляет собой способ лечения, при котором вводятся препараты, аналогичные половым гормонам, секреция которых замедлена. Женский организм признает эти вещества в качестве натуральных, и продолжает функционировать в нормальном режиме. Таким образом обеспечивается необходимый гормональный баланс.
Механизм воздействия препаратов определяется составом, который может базироваться на настоящих (животных), растительных (фитогормоны) или искусственных (синтезированных) ингредиентах . В составе могут присутствовать гормоны только одного определенного вида или сочетание нескольких гормонов.
В ряде средств в качестве активного вещества используется эстрадиол валерат, который в организме женщины превращается в натуральный эстрадиол, что абсолютно точно имитирует эстроген. Более распространены комбинированные варианты, где помимо указанного ингредиента содержатся гестагенообразующие компоненты – дидрогестерон или левоноргестрел. Выпускаются также препараты с комбинацией эстрогенов и андрогенов.
Комбинированный состав препаратов нового поколения помог снизить риск опухолевых образований, которые могут возникать из-за переизбытка эстрогенов. Прогестагеновая составляющая снижает агреесивность эстрогеновых гормонов, делая их влияние на организм более щадящим.
Существует 2 основные лечебные схемы гормонозаместительной терапии :
Показанием к назначению ЗГТ могут служить такие обстоятельства :
Вокруг ЗГТ существует множество мифов, пугающих женщин, что вызывает порой у них скептическое отношение к такому лечению . Для принятия правильного решения надо разобраться с реальными аргументами противников и сторонников способа.
Гормонозаместительная терапия обеспечивает постепенную адаптацию женского организма к переходу на другие условия, что позволяет избежать серьезных нарушений в функционировании ряда внутренних органов и систем.
В пользу ЗГТ говоря такие положительные воздействия :
Терапия становится эффективной профилактической меры для предотвращения развития ряда патологий – кардиологических болезней, остеопороза, атеросклероза .
Доводы противников ЗГТ базируются на таких аргументах :
Основным минусом ЗГТ признается риск появления таких побочных нарушений – болевой синдром в молочной железе, опухолевые образования в эндометрии, повышение массы тела, мышечные спазмы, желудочно-кишечные проблемы (диарея, газообразование, тошнота), изменение аппетита, аллергические реакции (краснота, сыпи, зуд).
ОБРАТИТЕ ВНИМАНИЕ!
Следует отметить, что при всех сложностях, ЗГТ доказывает свою эффективность, что подтверждают многочисленные положительные отзывы. Правильно выбранная схема лечения позволяет существенно снизить вероятность побочных воздействий.
Среди препаратов для проведения ЗГТ выделяются несколько основных категорий:
Средства на основе эстрогенов, названия :
Средства на основе прогестагенов :
Универсальные препараты с содержанием обоих гормонов. Наиболее распространены – Анжелик, Овестин, Климонорм, Триаклим.
В настоящее время все большее распространение находят препараты нового поколения. Они обладают такими преимуществами – использование ингредиентов, абсолютно идентичных женским гормонам; комплексное воздействие; возможность использование в любой фазе климакса; отсутствие большинства указанных побочных эффектов . Выпускаются они для удобства в разных формах – таблетки, крем, гель, пластырь, раствор для инъекций.
Наиболее известные препараты :
Значительную группу препаратов для ЗГТ составляют средства растительного происхождения и сами лекарственные растения.
Достаточно активными поставщиками эстрогенов считаются такие растения :
На базе фитогормонов выпускаются такие препараты :
При наличии любого хронического заболевания внутренних органов врач должен оценить возможность проведения ЗГТ с учетом особенностей женского организма.
Данная терапия противопоказана при таких патологиях :
Как отличить кровотечение от месячных, читайте .
Искусственный или возникает после удаления яичников, что ведет к прекращению выработки женских гормонов . В таких условиях ЗГТ может значительно уменьшить риск осложнений.
Терапия предусматривает такие схемы :
Постоянно расширяется, как расширяется и сфера показаний к их применению. На сегодняшний день современная медицина располагает достаточно широким выбором хороших препаратов для ЗГТ, опытом применения препаратов для ЗГТ, свидетельствующим о заметном преобладании преимуществ над риском ЗГТ, хорошими диагностическими возможностями, что позволяет отслеживать как положительные, так и отрицательные эффекты лечения.
Хотя налицо все данные, свидетельствующие о положительном влиянии приема ЗГТ на здоровье, в целом риск и преимущества данной терапии, по мнению многих авторов, можно считать сопоставимыми. Во многих случаях преимущества длительного приема ЗГТ будут преобладать над риском, в других - возможный риск перевесит преимущества. Поэтому применение ЗГТ должно соответствовать потребностям и запросам конкретного больного, быть индивидуальным и постоянным. При подборе дозы необходимо учитывать как возраст и вес пациенток, так и особенности анамнеза, а также относительный риск и противопоказания к использования, что позволит обеспечить наилучший результат лечения.
Комплексный и дифференцированный подход к назначению ЗГТ, а также знания об особенностях и свойствах компонентов, входящих в состав большинства препаратов, позволят избежать возможных нежелательных последствий и побочных эффектов и приведут к успешному достижению намеченных целей.
Надо помнить, что использование ЗГТ - не пролонгирование жизни, а улучшение её качества, которое может снижаться под влиянием неблагоприятных последствий эстрогенного дефицита. А своевременное решение проблем климактерия - это реальный путь к хорошему состоянию здоровья и самочувствия, сохранению работоспособности и улучшению качества жизни всё увеличивающегося числа женщин, вступающих в этот "осенний" период.
Для проведения заместительной гормональной терапии, облегчающей проблемы климактерия и трудности переходного периода у большинства женщин, используются различные классы эстрогенов.
Как известно, наиболее активным эстрогеном является этинилэстрадиол, используемый в препаратах для оральной контрацепции. Его дозы, которые необходимы для купирования климактерических симптомов, равны 5-10 мкг/день, перорально. Однако вследствие узкого диапазона терапевтических доз, большой вероятности развития побочных эффектов и не такого благоприятного влияния на метаболические процессы, как у природных эстрогенов, этот гормон для целей ЗГТ использовать нецелесообразно.
В настоящее время наиболее широко при ЗГТ используются следующие типы эстрогенов:
К эфирам эстрадиола относятся
Эстрадиола валерат - это эфир кристаллической формы 17-бета-эстрадиола, который при пероральном введении хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Для перорального введения использовать кристаллическую форму 17-бета-эстрадиола нельзя, так как в этом случае он практически не всасывается в ЖКТ. Эстрадиола валерат быстро метаболизируется до 17-бета-эстрадиола, поэтому его можно рассматривать как препарат-предшественник естественного эстрогена. Эстрадиол не является метаболитом или конечным продуктом обмена эстрогенов, а представляет собой основной циркулирующий эстроген у женщин в пременопаузальном периоде. Поэтому эстрадиола валерат представляется идеальным эстрогеном для заместительной гормональной пероральной терапии, учитывая, что ее целью является восстановление гормонального равновесия до показателей, существовавших до угасания функции яичников.
Независимо от используемой формы эстрогена, его дозировка должна быть достаточной как для купирования наиболее выраженных климактерических расстройств, так и профилактики хронической патологии. В частности, эффективная профилактика остеопороза предусматривает прием 2 мг эстрадиола валерата в сутки.
Эстрадиола валерат оказывает положительное влияние на липидный обмен, проявляющееся повышением уровня липопротеинов высокой плотности и снижением уровня липопротеинов низкой плотности. Наряду с этим препарат не оказывает выраженного действия на синтез белков в печени.
Среди пероральных препаратов для ЗГТ врачи (особенно в Европе) чаще всего назначают средства, содержащие эстрадиола валерат - пролекарство эндогенного 17-бета-эстрадиола. В дозе 12 мг эстрадиола валерат для перорального приема как монотерапия или в комбинации с гестагенами показал высокую эффективность в терапии климактерических расстройств (препараты Климодиен, Климен, Климонорм, ЦиклоПрогинова, Прогинова, Дивина, Дивитрен, Индивина).
Однако не меньшей популярностью пользуются и препараты, содержащие микронизированный 17-бета-эстрадиол (Фемостон 2/10, Фемостон 1/5).
В состав конъюгированных эквинэстрогенов, получаемых из мочи жеребых кобыл, входит смесь сульфатов натрия, эстронсульфат (они составляют около 50%). Большинство других компонентов гормонов или их метаболитов являются специфичными для лошадей - это эквилин сульфат - 25% и альфадигидроэквилинсульфат - 15%. Оставшиеся 15% составляют неактивные сульфаты эстрогенов. Эквилин обладает высокой активностью; он депонируется в жировой ткани и продолжает действовать даже после прекращения введения препарата.
Эстрогены конской мочи и их синтезированные аналоги оказывают более резкое влияние на синтез субстрата ренина и гормоносвязывающие глобулины по сравнению с эстрадиола валератом.
Не менее значимым фактором является биологический полупериод лекарственного препарата. Эстрогены конской мочи не включаются в метаболизм в печени и других органах, тогда как эстрадиол быстро метаболизируется с полупериодом существования 90 минут. Этим объясняется очень медленное выведение эквилина из организма, о котором свидетельствует сохранение его повышенного уровня в сыворотке крови, отмеченное даже через три месяца после прекращения терапии.
Для парентерального введения существуют препараты эстрадиола для подкожного введения (классическая форма - депо - препарат Гинодиан Депо, который вводится 1 раз в месяц).
Наиболее физиологичным путем создания нужной концентрации эстрогенов в крови женщин следует признать трансдермальный путь введения эстрадиола, для чего были разработаны препараты накожных пластырей и геля. Пластырь Климара, применяется 1 раз в неделю и обеспечивает постоянный уровень эстрадиола в крови. Дивигель и гель Эстрожель используется 1 раз в день. Фармакокинетика эстрадиола при его трансдермальном введении отличается от той, которая имеет место после его перорального введения. Это отличие заключается в первую очередь исключением обширного начального метаболизма эстрадиола в печени и значительно меньшим влиянием на печень. При трансдермальном введении эстрадиол меньше превращается в эстрон, который после перорального приема препаратов эстрадиола превосходит по своему уровню последний в плазме крови. Кроме того, после перорального приема эстрогенов они в значительной степени подвергаются печеночнокишечной рециркуляции. В результате при использовании пластыря или геля имеет место близкое к норме соотношение эстрон/эстрадиол в крови и исчезает эффект первичного прохождения эстрадиола через печень, но сохраняются благоприятное влияние гормона на вазмоторные симптомы и защита костной ткани от остеопороза. Трансдермальный эстрадиол, по сравнению с оральным, примерно в 2 раза слабее влияет на обмен липидов в печени; не увеличивает уровень сексстероидсвязывающего глобулина в сыворотке и содержание холестерина в желчи. |
 |
Гель для наружного применения
ДИВИГЕЛЬ - это 0,1% гель на спиртовой основе, действующим веществом которого является эстрадиола гемигидрат. Дивигель упакован в пакетики из алюминиевой фольги, содержащие 0,5 мг или 1,0 мг эстрадиола, что соответствует 0,5 г или 1,0 г геля. Упаковка содержит 28 саше. Фармакотерапевтическая группа Заместительная гормональная терапия. Фармакодинамика Фармакодинамика и клиническая эффективность Дивигеля сходна с пероральными эстрогенами. Фармакокинетика При нанесении геля на кожу эстрадиол проникает непосредственно в кровеносную систему, что позволяет избежать первой стадии печеночного метаболизма. По этой причине колебания концентрации эстрогена в плазме при применении Дивигеля выражены значительно меньше, чем при использовании пероральных эстрогенов. Трансдермальное нанесение эстрадиола в дозе 1,5 мг (1,5 г Дивигеля) создает концентрацию в плазме крови приблизительно в 340 пмоль/л, что соответствует уровню стадии раннего фолликула у женщин в пременопаузе. Во время лечения Дивигелем соотношение эстрадиол/эстрон сохраняется на уровне 0,7; тогда как при пероральном приеме эстрогенов оно обычно падает до уровня менее 0,2. Метаболизм и экскреция трансдермального эстрадиола происходит также, как природных эстрогенов. Показания к применению Дивигель назначается для лечения климактерического синдрома, связанного с естественной или искусственной менопаузой, развившейся вследствие хирургического вмешательства, а также для профилактики остеопороза. Дивигель следует применять строго по назначению врача. Противопоказания Беременность и лактация. Выраженные тромбоэмболические нарушения или острый тромбофлебит. Маточные кровотечения неясной этиологии. С^строгензависимый рак (молочной железы, яичников или матки). Тя желые заболевания печени, синдром Дубйн-Джонсона, синдром Ротора. Г^перчувсхвительность к составным компонентам препарата. Способ применения и дозы Дивигель предназначен для продолжительного или циклического лечения. Дозы подбираются врачом с учетом индивидуальных особенностей пациентов (от 0,5до 1,5г в сутки, что соответствует 0,5-1,5 мг эстрадиола в сутки, в дальнейшем дозу можно корректировать). Обычно лечение начинают с назначения 1 мг эстрадиола (1,0 г геля) в сутки. Пациенткам с «интактной» маткой во время лечения Дивигелем рекомендуется назначать гестаген, например, медроксипрогестерона ацетат, норэтистерон, норэтистерона ацетат или дидрогестрон в течение 10-12 дней в каждый цикл. У пациенток в постменопаузальном периоде продолжительность цикла может быть увеличена до 3 месяцев. Доза Дивигеля наносится один раз в сутки на кожу нижней части передней стенки живота, либо поочередно на правую или левую ягодицы. Площадь нанесения равна по величине 1-2 ладоням. Дивигель не следует наносить на молочные железы, лицо, область гениталий, а также на раздраженные участки кожи. После нанесения препарата следует подождать несколько минут, пока гель не подсохнет. Следует избегать случайного попадания Дивигеля в глаза. Следует вымыть руки сразу же после нанесения геля. Если пациентка забыла нанести гель, следует сделать это как можно скорее, однако не позднее, чем в течение 12 часов с момента нанесения препарата по расписанию. Если прошло более 12 часов, то нанесение Дивигеля следует отложить до следующего раза. При нерегулярном применении препарата могут возникнуть менструальноподобные маточные кровотечения «прорыва». Перед началом терапии препаратом Дивигель следует пройти тщательное медицинское обследование и в процессе лечения посещать гинеколога не реже 1 раза в год. Под специальным наблюдением должны находиться пациенты, страдающие эндометриозом, гиперплазией эндометрия, заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также цереброваскулярными нарушениями, артериальной гипертензией, тромбоэмболией в анамнезе, нарушениями липидного метаболизма, почечной недостаточностью, раком молочной железы в анамнезе или семейном анамнезе. Во время лечения эстрогенами, а также при беременности некоторые заболевания могут обостряться. К ним относятся: мигрени и сильные головные боли, доброкачественные опухоли молочной железы, нарушения функции печени, холестазы, холелитиазы, пор-фирия, миома матки, сахарный диабет, эпилепсия, бронхиальная астма, отосклероз, рассеянный склероз. Такие пациенты должны находиться под наблюдением врача, если им проводится терапия Дивигелем. Лекарственное взаимодействие Не существует данных о вероятном перекрестном взаимодействии Дивигеля с другими лекарственными препаратами. Побочное действие Побочные явления, как правило, выражены слабо и очень редко приводят к прекращению лечения. Если они вce-таки отмечаются, то обычно лишь в первые месяцы лечения. Иногда наблюдаются: нагрубание молочных желез, головные боли, отеки, нарушение регулярности менструаций. Передозировка Как правило, эстрогены хорошо переносятся даже в очень больших дозах. Возможными признаками передозировки являются симптомы, перечисленные в разделе «Побочное действие». Лечение их - симптоматическое. Срок годности 3 года. Препарат нельзя использовать позже указанной на упаковке даты. Хранить при комнатной температуре в недоступном для детей месте. Препарат зарегистрирован в Российской Федерации. Литература 1. Hirvonen et al. Transdermal estradiol gel in the treatment of the climacterium: a comparison with oral therapy. Br J of Ob and Gyn 1997, Vol 104; Suppl. 16: 19-25. 2. Karjalainen et al. Metabolic changes induced by peroral oestrogen and transdermatjfylktradiol gel therapy. Br J of Ob and Gyn 1997, Vol 104; Suppl. 16:38-43. 3. Hirvonen et al. Effects of transdermal oestrogen therapy in postmenopausal women: a comparative study of an oestradiol gel and an oestradiol delivering patch. Br J of Ob and Gyn 1997, Vol 104; Suppl. 16:26-31. 4. Marketing research 1995, Data on tile, Orion Pharma. 5. JArvinen et al. Steady-state pharmacokinetics of oestradiol gel in postmenopausal women: effects of application area and washing. Br J of Ob and Gyn 1997, Vol 104; Suppl. 16: 14-18. |
|
Существующие данные о фармакологических свойствах различных эстрогенов указывают на предпочтительность использования для целей ЗГТ в основном препаратов, содержащих эстрадиол.
Для 2/3 всех женщин оптимальными дозами эстрогенов являются 2 мг эстрадиола (перорально) и 50 мкг эстрадиола (трансдермально). Однако в каждом случае в процессе проведения ЗГТ женщинам следует проходить обследование в клинике для коррекции этих доз. У женщин после 65 лет происходит снижение почечного и особенно печеночного клиренса гормонов, что требует особой осторожности в назначения эстрогенов в высоких дозах.
Имеются данные, что для профилактики остеопороза могут быть достаточными более низкие дозы эстрадиола (25 мкг/день).
В настоящее время существуют данные, указывающие на наличие выраженных различий в действии препаратов конъюгированных и натуральных эстрогенов на сердечно-сосудистую систему и систему гемостаза. В работе C.E. Bonduki и соавт. (1998) было приведено сравнение конъюгированных эстрогенов (перорально 0,625 мг/сут, непрерывный режим) и 17-бета-эстрадиола (трансдермально 50 мкг/сут) у женщин в климактерии. Все женщины ежемесячно в течение 14 дней принимали медроксипрогестерона ацетат (перорально 5 мг/сут). Обнаружено, что конъюгированные эстрогены в отличие от эстрадиола вызывают статистически значимое снижение антитромбина III в плазме через 3, 6, 9 и 12 месяцев после начала терапии. При этом оба типа эстрогенов не влияли на протромбиновое время, фактор V, фибриноген, количество тромбоцитов и время лизиса эуглобулина. За 12 месяцев среди участниц исследования не возникло ни одного тромбоэмболического осложнения. Согласно этим результатам, конъюгированные эстрогены снижают уровень антитромбина III, в то время как ЗГТ 17-бета-эстрадиолом не влияет на этот показатель. Уровень антитромбина III имеет ключевое значение в развитии инфаркта миокарда и тромбоэмболии.
Дефицит антитромбина III бывает врожденным и приобретенным. Отсутствие способности конъюгированных эстрогенов оказывать протективное действие у женщин с инфарктом миокарда может быть связано именно с их влиянием на содержание антитромбина III в крови. Поэтому натуральные эстрогены предпочтительнее, чем пероральная терапия конъюгированными эстрогенами при назначении ЗГТ пациенткам с факторами риска развития тромбоза.
В этой связи следует отметить, что исторически сложившееся до последних лет более широкое использование препаратов конъюгированных эстрогенов в США нельзя считать как наилучшее и рекомендуемое во всех случаях. Об этих очевидных фактах можно было бы и не говорить, если бы не появлялись в литературе высказывания в пользу применения препаратов конъюгированных эстрогенов, основанные только на широком их использовании в США и существовании достаточно большого количества исследований их свойств. Кроме того, никак нельзя согласиться с высказываниями о наилучших свойствах среди гестагенов, входящих в состав различных комбинаций ЗГТ, медроксипрогестерона ацетата в отношении их влияния на обмен липидов. Существующие данные показывают, что среди представленных на рынке гестагенов, наряду с прогестероном, имеются как его производные - 20-альфа-и 20-бета-дигидростерон, 17-альфа-гидроксипрогестерон, так и производные 19-нортестостерона, использование которых позволяет получить нужный эффект.
Производными гидроксипрогестерона (С21-гестагены) являются хлормадинона ацетат, ципротерона ацетат, медроксипрогестерона ацетат, дидрогестерон и др., а производными 19-нортестостерона - норэтистерона ацетат, норгестрел, левоноргестрел, норгестимат, диеногест и др.
Выбор препарата из группы комбинированных эстроген-гестагенных средств обусловлен периодом возрастных гормональных изменений у женщины.
Специально разработан с целью повышения эффективности заместительной гормональной терапии и профилактического применения с учетом требований максимальной безопасности препарата. Этот препарат, отличаясь оптимальным соотношением гормонов, не только оказывает положительное влияние на липидный профиль, но и способствует быстрому уменьшению климактерических симптомов. Оказывает не только профилактическое, но и лечебное действие на остеопороз.
Климонорм отличается высокой эффективностью при атрофических расстройствах мочеполовой системы и кожных атрофических нарушениях, а также для лечения психо-соматических нарушений: раздражительности, депрессии, нарушений сна, забывчивости. Климонорм хорошо переносится: более 93% всех женщин, принимающих Климонорм, отмечают только положительные изменения в своем самочувствии (Czekanоwski R. et al., 1995).
Климонорм представляет комбинацию эстрадиола валерата (2 мг) и левоноргестрела (0,15 мг), обеспечивающую следующие преимущества этого препарата:
Климонорм следует считать препаратом выбора для целей ЗГТ в период пре и перименопаузы у большинства женщин с остеопорозом, психосоматическими нарушениями, атрофическими изменениями слизистых мочеполовой системы, гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией, с высоким риском развития рака толстой кишки, болезни Альцгеймера.
Входящая в Климонорм доза левоноргестрела обеспечивает хороший контроль цикла, достаточную защиту эндометрия от гиперпластического эффекта эстрогенов и в то же время сохранение благоприятного действия эстрогенов на обмен липидов, сердечно-сосудистую систему, профилактику и лечение остеопороза.
Показано, что применение Климонорма у женщин от 40 до 74 лет в течение 12 месяцев приводит к повышению плотности губчатой и кортикальной костной ткани на 7 и 12% соответственно (Hempel, Wisser, 1994). Минеральная плотность поясничных позвонков у женщин в возрасте от 43 до 63 лет при применении Климонорма в течение 12 и 24 месяцев увеличивается с 1,0 до 2,0 и 3,8 г/см 2 соответственно. Лечение Климонормом в течение 1 года пременопаузальных женщин с удаленными яичниками сопровождается восстановлением до нормального уровня величин минеральной плотности костной ткани и маркеров костного метаболизма. По этому параметру Климонорм превосходит Фемостон. Дополнительная андрогенная активность левоноргестрела, повидимому, имеет также весьма существенное значение и для формирования состояния психического комфорта. Если Климонорм устраняет или уменьшает симптомы депрессии, то Фемостон у 510% пациенток усиливает симптомы депрессивного настроения, что требует прерывания терапии.
Важным преимуществом левоноргестрела как гестагена является его почти 100% биодоступность, что обеспечивает стабильность его эффектов, выраженность которых практически не зависит от характера питания женщины, наличия у нее желудочнокишечных заболеваний и активности печеночной системы, метаболизирующей ксенобиотики при их первичном прохождении. Отметим, что биодоступность дидрогестерона составляет лишь 28%, и его эффекты поэтому подвержены заметным различиям, как межиндивидуальным, так и интериндивидуальным.
Кроме того, нужно отметить, что циклический (с семидневным перерывом) прием Климонорма обеспечивает отличный контроль цикла и низкую частоту межменструальных кровотечений. Фемостон, применяемый в непрерывном режиме, в этом отношении слабее контролирует цикл, что может быть связано с более низкой прогестагенной активностью дидрогестерона по сравнению с левоноргестрелом. Если при приеме Климонорма регулярность менструальных кровотечений наблюдается в 92% от всех циклов и число случаев межменструальных кровотечений - 0,6%, то при применении Фемостона эти величины равны 85 и 4,39,8% соответственно. Вместе с тем характер и регулярность менструальных кровотечений отражают состояние эндометрия и риск развития его гиперплазии. Поэтому применение Климонорма с точки зрения профилактики возможных гиперпластических изменений в эндометрии предпочтительнее Фемостона.
При этом следует отметить, что Климонорм обладает выраженной активностью в отношении лечения климактерического синдрома. При анализе его действия у 116 женщин в течение 6 месяцев выявлено снижение индекса Купперма на с 28,38 до 5,47 (через 3 месяца он снизился до 11,6) при отсутствии влияния на артериальное давление и массу тела (Czekanowski R. et al., 1995).
В то же время следует отметить, что Климонорм выгодно отличается от препаратов, содержащих в качестве гестагена другие производные 19-нортестостерона (норэтистерон) с более выраженными андрогенными свойствами. Норэтистерона ацетат (1 мг) противодействует положительному влиянию эстрогенов на концентрацию ЛПВП-холестерина и, кроме того, может повышать уровень липопротеинов низкой плотности, увеличивая тем самым риск сердечно-сосудистой патологии.
Женщинам, нуждающимся в дополнительной защите от гиперпластических процессов в эндометрии, лучше назначать препарат Цикло-Прогинова, в котором активность гестагенного компонента (норгестрел) в 2 раза выше по сравнению с Климонормом.
Комбинированный эстроген-гестагенный препарат. Действие обусловлено входящими в состав препарата эстрогенным и гестагенным компонентами. Эстрогенный компонент - эстрадиол является веществом природного происхождения и после поступления в организм быстро превращается в эстрадиол, идентичный вырабатываемому яичниками гормону и оказывает свойственные ему эффекты: активизирует пролиферацию эпителия органов репродуктивной системы, включая регенерацию и рост эндометрия в первой фазе менструального цикла, подготовку эндометрия к действию прогестерона, повышение либидо в середине цикла, влияет на обмен жиров, белков, углеводов и электролитов, стимулирует выработку печенью глобулинов, связывающих половые гормоны, ренин, ТГ и факторы свертывания крови. Благодаря участию в реализации положительной и отрицательной обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-овариальной системе эстрадиол способен вызывать и умеренно выраженные центральные эффекты. Он играет важную роль в развитии костной ткани и формировании структуры костей.
Вторым компонентом препарата Цикло-Прогинова является активный синтетический гестаген - норгестрел, превосходящий по силе действия природный гормон желтого тела прогестерон. Способствует переходу слизистой оболочки матки из стадии пролиферации в секреторную фазу. Уменьшает возбудимость и сократимость мускулатуры матки и маточных труб, стимулирует развитие концевых элементов молочных желез. Блокирует секрецию гипоталамических факторов высвобождения ЛГ и ФСГ, угнетает образование гонадотропных гормонов, тормозит овуляцию, обладает незначительными андрогенными свойствами.
Климен - комбинированный препарат, содержащий натуральный эстроген эстрадиол (в форме валерата) и синтетический гестаген с антиандрогенным эффектом ципротерон (в форме ацетата). Эстрадиол, входящий в состав Климена, восполняет дефицит эстрогенов, возникающий во время естественной менопаузы и после хирургического удаления яичников (хирургическая менопауза), устраняет климактерические расстройства, улучшает липидный профиль крови и обеспечивает профилактику остеопороза. Ципротерон является синтетическим гестагеном, защищает эндометрий от гиперплазии, предотвращая развитие рака слизистой оболочки матки.
Помимо этого ципротерон является сильным антиандрогеном, блокирует рецепторы к тестостерону и препятствует влиянию мужских половых гормонов на органы-мишени. Ципротерон усиливает благоприятное влияние эстрадиола на липидный профиль крови. Благодаря антиандрогенному эффекту Климен устраняет или уменьшает такие проявления гиперандрогении у женщин, как избыточный рост волос на лице ("дамские усики"), акне (угри), выпадение волос на голове.
Климен препятствует формированию у женщин ожирения по мужскому типу (накопление жира в области талии и живота) и развитию метаболических нарушений. При приеме Климена в период 7-дневного перерыва наблюдается регулярная менструальноподобная реакция, в связи с чем препарат рекомендуется для женщин в период пременопаузы.
Представляет собой комбинированный, современный, низкодозированный гормональный препарат, терапевтические эффекты которого обусловлены входящими в состав эстрадиолом и дидрогестероном.
В настоящее время выпускается три разновидности препарата Фемостон – это Фемостон 1/10, Фемостон 2/10 и Фемостон 1/5 (Конти). Все три разновидности выпускаются в единственной лекарственной форме – таблетки для приема внутрь (28 таблеток в упаковке), и отличаются друг от друга только дозировкой активных компонентов. Цифры в названии препарата указывают на содержание гормона в мг: первая - содержание эстрадиола, вторая - дидрогестерона.
Все разновидности Фемостона обладают одинаковым терапевтическим действием, а различные дозировки активных гормонов позволяют подобрать для каждой женщины оптимальный препарат, наилучшим образом подходящий именно ей.
Показания к применению для всех трех разновидностей Фемостона (1/10, 2/10 и 1/5) одинаковы:
Фемостон не показан для лечения бесплодия, однако на практике некоторые врачи-гинекологи назначают его женщинам, испытывающим проблемы с зачатием, для увеличения прироста эндометрия, что существенно повышает вероятность имплантации оплодотворенной яйцеклетки и наступления беременности. В таких ситуациях врачи используют фармакологические свойства препарата для достижения определенного эффекта при состояниях, которые не являются показанием к применению. Подобная практика применения препаратов не по назначению имеется по всем мире и называется off-label prescriptions.
Фемостон восполняет дефицит половых гормонов в организме женщины устраняя тем самым различные расстройства (вегетативные, психоэмоциональные) и половые нарушения, а также предупреждает развитие остеопороза.
Эстрадиол, входящий в состав Фемостона, идентичен натуральному, вырабатываемому в норме яичниками женщины. Именно поэтому он восполняет дефицит эстрогенов в организме и обеспечивают гладкость, эластичность и медленное старение кожи, замедляют выпадение волос, устраняет сухость слизистых и неприятные ощущения при половом акте, а также предотвращают атеросклероз и остеопороз. Кроме этого, эстрадиол устраняет такие проявления менопаузального синдрома, как приливы, потливость, нарушение сна, возбудимость, головокружение, головные боли, атрофия кожи и слизистых оболочек и др.
Дидрогестерон является прогестероновым гормоном, который уменьшает риск развития гиперплазии или рака эндометрия. Данный прогестероновый гормон не обладает какими-либо другими эффектами, и введен в состав Фемостона специально для нивелирования риска гиперплазии и рака эндометрия, который повышается из-за приема эстрадиола.
В период постменопаузы следует применять препараты, предназначенные для непрерывного приема. Из них дополнительными преимуществами, связанными с хорошей переносимостью, обладает Климодиен, поскольку входящему в его состав диеногесту присущи умеренная антиандрогенная активность и оптимальная фармакокинетика.
Содержит 2 мг эстрадиола валерата и 2 мг диеногеста в одной таблетке. Первый компонент хорошо известен и описан, второй является новым и его следует описать подробнее. Диеногест объединил в одной молекуле, обладающей почти 100% биодоступностью, свойства современных 19-норпрогестагенов и производных прогестерона. Диеногест - 17-альфа-цианометил-17-бета-гидрокси-эстра-4.9(10)диен-3-один (C 20 H 25 NO 2) - отличается от других производных норэтистерона тем, что содержит 17-цианметиловую группу (-СН 2 СМ) вместо 17 (альфа)-этиниловой группы. В результате этого изменились размер молекулы, ее гидрофобные свойства и полярность, что, в свою очередь, повлияло на абсорбцию, распределение и метаболизм соединения и придало диеногесту, как гибридному гестагену, уникальный спектр эффектов.
Прогестагенная активность диеногеста особенно высока благодаря наличию двойной связи в позиции 9. Поскольку диеногест не обладает сродством к глобулинам плазмы, примерно 90% от его общего количества связано с альбумином, и он в достаточно высоких концентрациях находится в свободном состоянии.
Метаболизм диеногеста осуществляется с помощью нескольких путей - в основном путем гидроксилирования, а также путем гидрогенизации, конъюгирования и ароматизации в полностью неактивные метаболиты. В отличие от других производных нортестостерона, которые содержат этиниловую группу, диеногест не подавляет активности ферментов, содержащих цитохром Р450. Благодаря этому диеногест не влияет на метаболическую активность печени, что является его несомненным преимуществом.
Период полувыведения диеногеста в терминальную фазу является достаточно коротким по сравнению с другими прогестагенами, сходен с таковым норэтистерона ацетата и колеблется между 6,5 и 12,0 часами. Это делает удобным его ежедневное применение в однократной дозе. При этом в отличие от других прогестагенов кумуляция диеногеста при ежедневном пероральном приеме незначительна. По сравнению с другими прогестагенами при пероральном приеме диеногест имеет высокое значение отношения выделения почки/кал (6,7:1). Около 87% введенной дозы диеногеста элиминируется через 5 дней (в основном с мочой в первые 24 часа).
В результате того, что в моче обнаруживаются, в основном, метаболиты, а неизмененный диеногест выявляется в незначительном количестве, в плазме крови остается достаточно высокое количество неизмененного вещества до момента элиминации.
Отсутствие у диеногеста андрогенных свойств делает его препаратом выбора для использования в комбинации с эстрогенами в непрерывном режиме заместительной гормональной терапии.
В исследованиях на молекулярных моделях было показано, что в отличие от других 19-норпрогестинов диеногест не только не обладал андрогенной активностью, но стал первым 19-норпрогестагеном, которому присуща определенная антиандрогенная активность. В отличие от большинства производных нортестостерона (например, левоноргестрела и норэтинодрона) диеногест не конкурирует с тестостероном за связывание с глобулином, связывающим половые стероиды, и поэтому не повышает свободные фракции эндогенного тестостерона.
Поскольку эстрогенный компонент заместительной гормональной терапии стимулирует синтез данного глобулина в печени, прогестаген с частично андрогенной активностью может противодействовать этому эффекту. В противоположность большинству производных нортестостерона, которые снижают содержание глобулина в плазме, диеногест не влияет на вызванное эстрогенами повышение его уровня. Следовательно, применение Климодиена приводит к снижению уровня свободного тестостерона в сыворотке.
Было показано, что диеногест также способен изменять биосинтез эндогенных стероидов. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что он снижает синтез яичниковых стероидов, подавляя активность 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы. Более того, было обнаружено, что подобно прогестерону диеногест на местном уровне снижает превращение тестостерона в более активную форму - дигидротестостерон - благодаря ингибированию 5-альфа-редуктазы по конкурентному механизму в коже.
Диеногест хорошо переносится и характеризуется низкой частотой побочных эффектов. В отличие от эстрогензависимого увеличения уровня ренина в течение контрольного цикла, на фоне диеногеста повышения ренина не отмечалось.
Кроме того, диеногест вызывает меньшую агрегацию тромбоцитов, чем медроксипрогестерона ацетат, а также оказывает антипролиферативное действие на раковые клетки молочной железы.
Таким образом, диеногест является сильным оральным прогестагеном, который идеально подходит для комбинированного применения с эстрадиола валератом в составе препарата Климодиен для заместительной гормональной терапии. Его химическая структура обусловливает сочетание положительных свойств 19-норпрогестинов с таковыми С21-прогестагенов (табл. 2).
Табл.2. Фармакокинетические и фармакодинамические свойства диеногеста
| Свойства и характеристики | 19-Нор- прогеста- гены | С21-Про- геста- гены |
Диено- гест |
| Высокая биодоступность при приеме per os | + | + | |
| Короткий период полужизни в плазме | + | + | |
| Сильное прогестагенное действие на эндометрий | + | + | |
| Отсутствие токсических и генотоксических эффектов | + | + | |
| Низкая антигонадотропная активность | + | + | |
| Антиандрогенная активность | + | + | |
| Антипролиферативные эффекты | + | + | |
| Относительно низкое прохождение через кожу | + | + | |
| За исключением рецепторов к прогестерону, не связывается ни с какими другими стероидными рецепторами | + | ||
| Не связывается со специфическими стероид-связывающими транспортными белками | + | ||
| Отсутствие неблагоприятных эффектов на печень | + | ||
| Значительная часть стероида в свободном состоянии в плазме | + | ||
| В комбинации с эстрадиола валератом слабая кумуляция при ежедневном приеме | + |
Климодиен эффективно купирует проявления и симптомы климактерия, связанные со снижением уровня гормонов после наступления менопаузы. Индекс Купперма на при приеме Климодиена в течение 48 недель уменьшался с 17,9 до 3,8, улучшал вербальную и визуальную память, устранял бессонницу и нарушения дыхания во сне. По сравнению с монотерапией эстрадиола валератом комбинация эстрадиола валерата с диеногестом оказывала более выраженное положительное влияние на атрофические из менения мочеполового тракта, проявляющиеся сухостью влагалища, дизурией, частыми позывами к мочеиспусканию и др.
Прием Климодиена сопровождался благоприятными из менениями в обмене липидов, которые, во-первых, полезны для предотвращения атеросклероза, а, во-вторых, способствуют перераспределению жира по женскому типу, делая фигуру более женственной.
Специфические маркеры костного метаболизма (щелочная фосфатаза, пиридинолин, дезоксипиридинолин) при приеме Климодиена изменялись характерным образом, свидетельствующим об ингибировании активности остеокластов и выраженном подавлении резорбции костей, что указывает на снижение риска остеопороза.
Описание фармакологических свойств Климодиена будет неполным, если не отметить его способность увеличивать у постменопаузальных женщин содержание эндогенных медиаторов, опосредующих вазодилатацию, - цГМФ, серотонина, простациклина, релаксина, что позволяет отнести данный препарат к средствам с вазорелаксирующей активностью, способным улучшать кровообращение.
Использование Климодиена приводит к атрофическим изменениям эндометрия у 90,8% женщин, поэтому предупреждает развитие гиперплазии эндометрия. Кровянистые выделения, которые относительно часто отмечаются в первые месяцы терапии, снижаются с увеличением продолжительности лечения. Частота неблагоприятных и побочных эффектов является сходной при лечении женщин в постменопаузе другими сходными препаратами. При этом не было выявлено неблагоприятного воздействия на химические лабораторные параметры, что особенно важно, на гемостаз и углеводный обмен.
Таким образом, можно сделать вывод, что для женщин в период постменопаузы препаратом выбора для непрерывного комбинированного режима заместительной гормональной терапии является Климодиен, который, отвечая всем необходимым стандартам эффективности и переносимости, способствует сохранению женственности после наступления менопаузы.
Климодиен является высокоэффективным, хорошо переносимым и удобным в применении комбинированным препаратом для заместительной гормональной терапии, который рассчитан на длительное использование. Он купирует все проявления климактерического синдрома и вызывает аменорею спустя 6 месяцев от начала приема.
Климодиен показан для непрерывного комбинированного режима терапии климактерических расстройств у женщин в постменопаузе. К дополнительным преимуществам Климодиена относятся антиандрогенные свойства входящего в его состав прогестагена - диеногеста.
Огромный интерес на сегодняшний день представляет появление нового монофазного комбинированного препарата Паузогест для лечения пациенток в постменопаузе.
Паузогест - это препарат выбора для длительного лечения женщин, находящихся дольше года в постменопаузе и предпочитающих ЗГТ без периодических кровотечений.
Паузогест представляет собой комбинацию эстрогена и прогестерона. Одна таблетка Паузогеста содержит 2 мг эстрадиола (2,07 мг в виде эстрадиола гемигидрата) и 1 мг норэтистерона ацетата. Препарат выпускается в упаковке - 1 или 3 блистера по 28 таблеток. Таблетки покрыты плёночной оболочкой. Суточная доза составляет 1 таблетку и принимается ежедневно в непрерывном режиме. Препарат восполняет недостаток женских половых гормонов в период постменопаузы. Паузогест купирует вегето-сосудистые, психоэмоциональные и другие климактерические эстроген-зависимые симптомы в период постменопаузы, предотвращает снижение костной массы и остеопороз. Сочетание эстрогена с прогестагеном позволяет защитить эндометрий от гиперплазии и одновременно препятствовать нежелательным кровотечениям. Активные вещества препарата хорошо всасываются при приеме внутрь и активно метаболизируются в слизистой оболочке кишечника и при прохождении через печень.
Аналогично эндогенному эстрадиолу экзогенный эстрадиол гемигидрат, входящий в состав Паузогеста, воздействует на ряд процессов в репродуктивной системе, гипоталамо-гипофизарной системе и на другие органы; он стимулирует минерализацию костной ткани.
Прием эстрадиола гемигидрата один раз в день обеспечивает устойчивую постоянную концентрацию препарата в крови. Выводится полностью в течение 72 часов после поступления в организм, преимущественно с мочой, в виде метаболитов и, частично, в неизменённом виде.
Исследования последних лет показали, что роль гестагенного компонента в ЗГТ не сводится лишь к защите эндометрия. Гестагены могут ослаблять или усиливать некоторые эффекты эстрадиола, например, в отношении сердечно-сосудистой и костной системы, а также обладают собственными биологическими эффектами, в частности, психотропным действием. Побочные эффекты и переносимость препарата для ЗГТ также в значительной степени определяются гестагенным компонентом. Особенно важны свойства гестагенного компонента в составе непрерывной комбинированной терапии, поскольку длительность приема и суммарная доза гестагена при таком режиме больше, чем при циклических схемах.
Норэтистерон ацетат, входящий в состав Паузогеста, относится к производным тестостерона (С19-гестагены). Помимо общего свойства производных С21-гестагенов и С19-гестагенов вызывать трансформацию эндометрия, норэтистерон ацетат обладает различными дополнительными "характеристиками", определяющими их использование в терапевтической практике. Он оказывает выраженный антиэстрогенный эффект, снижая концентрацию эстрогенных рецепторов в органах-мишенях и ингибируя действие эстрогенов на молекулярном уровне ("down-reg-ulation"). С другой стороны, умеренно выраженная минералокортикоидная активность норэтистерон ацетата может успешно использоваться при лечении климактерического синдрома у женщин с первичной хронической надпочечниковой недостаточностью, а андрогенная - как для достижения позитивного анаболического эффекта, так и для восполнения андрогенного дефицита в менопаузе, приводящего к снижению сексуального влечения.
Ряд нежелательных эффектов норэтистерона ацетата проявляется при его прохождении через печень и, вероятнее всего, обусловлен наличием той же остаточной андрогенной активности. Пероральное применение норэтистерон ацетата препятствует эстрогензависимому синтезу апобелков липопротеинов в печени и поэтому уменьшает благоприятное влияние эстрадиола на липидный профиль крови, а также ухудшает толерантность к глюкозе и способствует повышению уровня инсулина в крови.
Норэтистерон ацетат хорошо всасывается при приёме внутрь. Выводится преимущественно с мочой. При одновременном введении эстрадиола гемигидрата характеристики норэтистерон ацетата не изменяются.
Таким образом, препарат Паузогест положительно влияет на все симптомы пери- и постменопаузы. Клинические данные свидетельствуют о том, что Паузогест уменьшает разрушение костной ткани, является профилактикой потери костной массы в постменопаузе снижая тем самым риск переломов, вызванных остеопорозом. Пролиферация эндометрия, возникающая под влиянием эстрогена, эффективно тормозится непрерывным приемом норэтистерон ацетата. Это сводит к минимуму риск развития гиперплазии и рака эндометрия. У большинства женщин на фоне приема Паузогеста в монофазном режиме не наблюдаются маточные кровотечения, что является предпочтительным для пациенток в постменопаузе. При продолжительном приеме препарата Паузогест (менее 5 лет) не увеличивается риск развития рака молочной железы. Препарат хорошо переносится. Среди побочных эффектов отмечается нагрубание молочных желёз, легкая тошнота, редко - головная боль, периферические отёки.
Таким образом, результаты многих клинических исследований свидетельствуют о том, что арсенал средств для ЗГТ в постменопаузе пополнился еще одним достойным препаратом, обладающий высокой эффективностью, безопасностью, хорошей переносимостью, приемлемостью и удобством в применении.
Заключение
При выборе препарата для ЗГТ у женщин необходимо учитывать:
Оральные препараты |
Лучше принимать женщинам с атрофическими изменениями кожи, гиперхолестеринемией, возможно применение курящими женщинами и женщинами с высоким риском развития рака толстой кишки. |
Трансдермальные препараты |
Предпочтительнее использовать у женщин с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, желчного пузыря, диабетом, гипертриглицеридемией и возможно у женщин после холецистэктомии. |
Монотерапия эстрогенами |
Показана женщинам с удаленной маткой и возможно женщинам в старческом возрасте, страдающим заболеванием сосудов сердца или болезнью Альцгеймера. |
Комибинировнная эстроген-гестагенная терапия |
Показана женщинам с неудаленной маткой, а также женщинам с удаленной маткой при наличии гипертриглицеридемии или эндометриоза в анамнезе. |
Выбор режима ЗГТ зависит от выраженности климактерического синдрома и его периода.
С началом пременопаузы в организме женщины начинает проявляться климактерическая симптоматика, связанная с дефицитным уровнем содержания эстрогена.
Особый дискомфорт причиняют такие проявления, как повышенная потливость, быстрый набор лишних килограммов, нарушение ритмичности биения сердца, ощущение сухости на слизистой поверхности влагалища, проявление недержания мочи. Ликвидировать все неприятные климактерические симптомы помогут гормональные препараты при климаксе.
Все гормональные препараты подразделяются на 2 основные группы:
Гормональные таблетки при климаксе являются эффективным способом избавления от тяжелых климактерических последствий. Основой лечения заместительной гормональной терапией является систематический прием гормонов, наблюдение у специалиста и периодическое обследование всего организма на выявление сопутствующих климактерическому периоду патологий.
Необходимо также перед приемом препаратов ГЗТ убедиться, что она подходит для организма, и нет никаких противопоказаний. Заместительная гормональная терапия при климаксе должна назначаться только квалифицированным специалистом.
Рассмотрим более подробно, зачем назначается гормональная терапия и ее положительные стороны.
С наступлением климакса у женщин в организме начинаются инволюционные изменения, характеризующиеся угасанием гормонального фона, функциональности яичников, изменением структуры тканей в головном мозге, приводящие к снижению продуцирования прогестеронов, а после и эстрогенов, и появлению соответствующей симптоматики, проявляющейся в виде:
Проявление климактерического синдрома связано с образованием приливов и внезапного ощущения жара, повышенной потливости, сменяющейся ознобом, психоэмоциональной неустойчивости, повышением артериального давления и его скачкообразным характером. Также учащением ритмичности биения сердца, появлением чувства онемения на кончиках пальцев рук, болевыми ощущениями в области сердца, нарушением сна и появлением бессонниц, депрессивным состоянием и другими сопутствующими симптомами.
Следовательно, все климактерические изменения, протекающие в организме женщины, могут протекать с развитием тех или иных симптомов с различной степенью выраженности.
Гормонозаместительная терапия при климаксе является эффективным методом, способствующим предотвращению, устранению либо значительному уменьшению нарушений функциональности всех систем органов и снижению риска возникновения серьезных патологических процессов, образующихся на фоне гормональной недостаточности.
Главными принципами заместительной гормонотерапии являются:
Основным действующим компонентом гормональных лекарственных средств являются эстрогены. При добавлении гестагенов осуществляется своеобразная профилактика гиперпластического процесса на слизистых оболочках матки и контроль ее состояния. Рассмотрим список наиболее эффективных гормональных препаратов.
Прием ЗГТ при климаксе и препаратов нового поколения должен назначать только квалифицированный специалист.
Данное лекарство относится к группе антиклимактерических препаратов. В состав данного препарата входят два активных компонента – эстроген и гестаген, основное действие которых направлено на устранение климактерической симптоматики и профилактику возникновения раковой опухоли эндометрия и гиперплазии.
Уникальный состав препарата и соблюдение специальной схемы приема в комбинации дают шансы на восстановление менструального цикла у женщин, не проходивших процедуру гистерэктомии.
Содержащийся в Климонорме активный компонент эстрадиол полностью замещает в организме женщины недостаток природного эстрогена в период менопаузы. Это способствует устранению вегетативных и психологических проблем, возникающих в климактерическом периоде на фоне снижения тестостерона и сексуальной активности. При правильном приеме препарата можно достичь снижения скорости возникновения глубоких морщин, увеличения содержания коллагена в кожных покровах. Более того, препарат обеспечивает снижение уровня содержания холестерина в крови и риска возникновения патологий ЖКТ.
При незаконченном менструальном цикле и проявлении хоть редких менструальных выделений, лечение необходимо начинать с пятого дня после начала месячных. При развитии аменореи в начале менопаузального периода лечение может быть начато в любой период времени, при условии отсутствия беременности.
Одна упаковочка препарата рассчитана на 3-х недельный курс лечения. Для достижения желаемого результата необходимо принимать гормоны согласно предписанной схеме лечения. При приеме повышенных доз препарата могут возникнуть побочные реакции организма, проявляющиеся расстройством желудка, рвотой и кровотечениями, не связанными с менструальным циклом. Избавиться от симптоматики передозировки можно с помощью систематического лечения, назначенного лечащим врачом.
Заместительная гормонотерапия в период постменопаузы предусматривает прием данного двухфазного комбинированного лекарственного средства, если не имеется никаких противопоказаний у женщины. Два активных компонента, входящих в состав данного препарата – эстрадиол и прогестерон, оказывают аналогичное воздействие на организм, что и естественные женские половые гормоны.
В совокупности эстрадиол и прогестерон способствуют:
Таблетизированный препарат Фемостон необходимо принимать в один и тот же временной промежуток раз в сутки. Лечение должно проводиться согласно предписанной схеме. В первые две недели рекомендуется пить гормоны в таблетках белого цвета. Последующие две недели курсового лечения нужно принимать таблетки серого цвета.
Для женщин с преобладающим менструальным циклом лечение назначается с первого дня месячных. Для тех, у кого имеются нарушения в менструальном цикле, изначально назначается курсовое лечение при помощи препарата «Прогестаген», затем прием Фемостона, согласно специальной схеме лечения. Женщинам, у которых полностью отсутствует менструальный цикл препарат можно начинать принимать с любого момента.
Для получения необходимого результата женские гормоны в таблетках необходимо пить, строго соблюдая схему лечения, только так можно улучшить общее самочувствие и отсрочить наступающую старость.
Данный препарат относится к группе фитопрепаратов, содержащих в своем составе фитогормоны. Назначается для лечения климактерической симптоматики и устранения вегетососудистых нарушений, когда имеются явные противопоказания и нельзя принимать гормоны при менопаузе.
Схема лечения и продолжительность приема назначаются в зависимости от индивидуальных особенностей организма женщины.
Анжелик, как и Климонорм, – это препараты при климаксе у женщин, помогающие избавиться от неприятной симптоматики и улучшить общее самочувствие.
Препарат Анжелик применяется для:
Не принимать данное лекарственное средство при наличии следующих факторов:
Анжелик содержит в своем составе необходимые гормоны при менопаузе, являющиеся отличным решением улучшения самочувствия и восстановления гормонального дисбаланса, особенно для женщин старше 45-46 лет.
Это гормональный препарат, выпускаемый в форме пластыря, в составе которого находится эстрадиол в дозе 3,8 мг. Пластырь приклеивается на определенный участок кожи, после чего начинается высвобождение активного компонента и улучшение общего самочувствия женщины. Носить один пластырь рекомендуется не более недели. На последний день недели, необходимо заменить использованный пластырь новым, обязательно сменив место для его фиксации.
Под действием пластыря в организме повышается уровень тестостерона, что оказывает положительное влияние на психоэмоциональное состояние и повышение либидо. Особых противопоказаний к применению пластыря нет, но перед его применением необходимо проконсультироваться со специалистом.
Женские гормоны при климаксе под воздействием возрастных изменений и переходного периода уменьшаются, ухудшая состояние женщины. Поэтому необходимо использовать препараты ЗГТ, способные за небольшой промежуток времени избавить женщину от нарушений вегетативной системы, снижения уровня тестостерона и вытекающих отсюда последствий: изменений психоэмоционального состояния. Кроме всего прочего, гормональные препараты, в основном, хорошо усваиваются, и не имеют побочных реакций.
Для того, чтобы узнать что пить при климаксе, необходимо пройти полную диагностику состояния организма и проконсультироваться со специалистом.
Самопроизвольный прием гормональных препаратов может оказаться не только бесполезным для организма, но и опасным, влекущим за собой необратимые последствия. Поэтому принимать гормональные препараты нужно только по назначению врача.
Интересное и познавательное видео
В нашей стране многие больные, да и некоторые специалисты, с опаской смотрят на ЗГТ, как на шарлатанство, хотя на Западе значение такой терапии оценивают очень высоко. Что же это такое на самом деле и стоит ли доверять подобному методу - давайте разбираться.
В начале 2000-х годов, когда применение заместительной гормональной терапии уже не ставилось под сомнение, ученым стали поступать сведения об участившихся побочных эффектах, связанных с таким лечением. В результате многие специалисты прекратили активно назначать препараты для женщин после 50 лет, находящихся на стадии постменопаузы. Однако последние исследования ученых Йельского университета показали высокий процент преждевременной смертности среди пациенток, отказавшихся от приема . Результаты изысканий опубликованы в «Американ Джорнал оф Паблик Хелф».
Знаете ли вы? Исследования датских эндокринологов показали: своевременное назначение гормонов в первые два года климакса снижает вероятность риска развития опухолей. Результаты опубликованы в «Бритиш Медикл Джорнал».
Заместительная гормональная терапия - это курс лечения по восстановлению дефицита в половых гормонов стероидной группы. Назначается такое лечение при первых симптомах менопаузы, для облегчения состояния пациентки, и может продлиться до 10 лет, например, при профилактике остеопороза. С наступлением женского климакса выработка эстрогенов яичниками ухудшается, а это ведет к появлению различных расстройств вегетативного, психологического и мочеполового характера. Единственный выход - восполнение дефицита гормонов с помощью соответствующих препаратов ЗГТ, которые принимаются либо внутрь, либо местно. Что же это такое? По своей природе эти соединения аналогичны природным женским стероидам. Организм женщины распознает их и запускает механизм выработки половых гормонов. Активность синтетических эстрогенов на три порядка ниже той, что свойственна гормонам, вырабатываемым женскими яичниками, но непрерывное их употребление приводит к необходимой концентрации в .
Важно! Гормональный баланс особенно важен женщинам после удаления или экстирпации . Женщины, перенесшие такие операции, могут умереть во время менопаузы, если откажутся от гормонального лечения. Женские стероидные гормоны снижают у таких пациенток вероятность развития остеопороза и сердечных заболеваний.
Перед назначением ГЗТ эндокринолог направляет пациентов на обязательные медицинские обследования:
Во втором случае речь идет о высокой вероятности развития остеопороза на стадии климакса, когда женщине после 45 без препаратов заместительной гормональной терапии уже не обойтись, поскольку остеопороз является основным фактором риска переломов у пожилых людей. Кроме того, установлено, что риск развития рака слизистой матки значительно снижается, если ЗГТ дополнить прогестероном. Такое комбинирование стероидов назначается всем пациенткам в климактерический период, кроме тех, у кого матка удалена.
Важно! Решение о лечении принимает пациентка, и только пациентка, на основании рекомендаций врача.
Заместительная гормональная терапия имеет несколько типов, и препараты для женщин после 40 лет соответственно содержат разные группы гормонов:
Гормональный дисбаланс ускоряет и усиливает возрастные изменения у женщин, что отражается на их внешности и негативно сказывается на психологическом состоянии: утрата внешней привлекательности снижает самооценку. Речь идет о следующих процессах:
Знаете ли вы? На Дальнем Востоке и в Юго-Восточной Азии, где в меню преобладает растительная пища, содержащая фитоэстрогены, расстройства, связанные с климаксом, встречаются в 4 раза реже, чем в Европе и Америке. Азиатские женщины реже страдают деменцией, потому что ежедневно потребляют с пищей до 200 мг растительных эстрогенов.
ЗГТ, назначенная в предклимактерический период или в самом начале климакса, препятствует развитию негативных изменений внешности, связанных со старением организма.
Препараты нового поколения, предназначенные для разных типов ЗГТ при климаксе, разделены на несколько групп. Синтетические эстрогенные продукты, применяемые в начале постменопаузы и на последнем ее этапе, рекомендованы после удаления матки, при расстройствах психики и нарушении работоспособности органов моче-половой системы. К ним относятся такие фармацевтические продукты: Sygethinum, Estrofem, Dermestril, Proginova и Divigel. Продукты на основе комбинации синтетического эстрогена и синтетического прогестерона, применяются для устранения неприятных физиологических проявлений климакса (повышенное выделение пота, нервность, сердцебиения и т.д.) и предотвращения развития атеросклероза, воспаления эндометрия и остеопороза.
Схема приема стероидов при ЗГТ зависит от клинической картины и стадии постменопаузы. Схем всего две:
Прием синтетических гормонов в таблетках может назначаться по трем разным режимам:
