Латинское название:
PegIntron
Код АТХ:
L03AB10
Действующее вещество:
Пэгинтерферон альфа-2b
Производитель:
Шеринг-Плау, Ирландия
Условие отпуска из аптеки:
По рецепту
Цена:
от 7000 до 12000 руб.
“ПегИнтрон” – это эффективный препарат, который относится к категории иммуномодулирующего с одновременным противовирусным действием. Основным преимуществом препарата является удобство его применения и высокое противовоспалительное лечебное действие.
Применяется лекарство один раз в неделю, на протяжении которой в крови поддерживается определенная его концентрация. Для работающих пациентов это идеальный вариант. Кроме того, предлагается разная форма выпуска и дозировка.
“ПегИнтрон” назначается пациентам с особой хронической формой гепатита категории В и С. Это люди, возраст которых выше 18 лет, у которых отсутствует декоменсация болезни печени. Идеальной формой лечения данной патологии является комбинированная терапия с применением препаратов интерферона категории альфа-2b, к которой относится “ПегИнтрон”.
Во флаконах в прямой зависимости от дозировки присутствует 50, 80, 100 или 120 мкг основного компонента — пегинтерферона категории альфа-2b, имеющего вид особого лиофилизата. В процессе растворения всего содержимого получается лечебный раствор, в котором содержится пегинтерферон категории альфа-2b. Его концентрация составляет 50 мкг — 0,5 мл, 80 мкг — 0,5 мл, 100 мкг — 0,5 мл или 120 мкг — 0,5 мл.
В шприц-ручке препарата в зависимости от его дозировки присутствует 50, 80, 100, 120 мкг основного лечебного вещества, которое имеет вид лиофилизата. Как только шприц готов к уколу, получается особый раствор, в котором содержится пегинтерферон категории альфа-2b. Уровень его концентрации зависит от объема — 50 мкг — 0,5 мл, 80 мкг — 0,5 мл, 100 мкг — 0,5 мл, 120 мкг — 0,5 мл.
В составе “ПегИнтрона” во флаконах и ручках присутствуют особые вспомогательные вещества — полисорбат 80, натрия гидрофосфат, вещество дигидрофосфат, а также сахароза.
Основным действующим веществом является интерферон, обладающий иммуностимулирующим и эффективным противовирусным влиянием. Интерферон категории альфа-2b получается из клона вида Еscherichia coli. Он имеет в составе особый генно-инженерный и гибрид плазмы, что кодирует интерферон, присутствующий в лейкоцитах человека. Согласно проведенным исследованиям, основная биологическая активность препарата основана как раз на наличии в составе лечебного интерферона категории альфа-2b.
Клеточный особый эффект интерферона основан на связывании его с особыми рецепторами, присутствующими на самой поверхности клеток. При связке с верхней оболочкой клетки, основное вещество особым образом инициирует определенную последовательность реакций внутри. Они, в свою очередь, включают особую индукцию лечебных ферментов. Некоторые специалисты считают, что данный процесс особо опосредует самые разные эффекты от интерферона на клеточном уровне. Среди них можно выделить:
Каждый из эффектов в состоянии особым образом опосредовать общую активность терапии основного вещества.
Фармакодинамика “ПегИнтрона” была изучена способом изменения температуры во рту не болеющих людей, при помощи концентрации особых эффекторных белков. Было изучено общее количество лейкоцитов и особых элементов — нейтрофилов. Больные, которые получали препарат, отмечали повышение температуры, зависящее от принятой дозировки. При однократном приеме лекарства в дозировке от 0,25 до 2 мкг было замечено зависимое от дозировки увеличения общей концентрации вещества неоптерина в виде сыворотки. Процесс снижения количества лейкоцитов, а также нейтрофилов на конец месяца особым образом коллелировало с установленной дозой “ПегИнтрона”.
Основное действующее вещество на данный момент очень хорошо изучено. По большей части оно состоит из особых монопегилированных элементов.
Сразу после введения препарата его максимальная концентрация в организме достигается примерно через 17-40 часов. Эффект сохраняется достаточно долгое время – от 48 часов до 72. Общее количество основного лечащего вещества увеличивается строго пропорционально принятой дозировке. В процессе вторичного применения происходит процесс кумуляции интерферона, но его общая биологическая активность немного увеличивается.
Выведение средства осуществляется в среднем за 30 часов, максимум 33. Общие механизмы процесса клиренса пока не были изучены. Единственное, что известно, долевое соотношение почечного клиренса равно примерно 30% от всего подобного процесса в целом.
Особые нейтрализующие эффект антитела к основному лечебному веществу были проанализированы в сывороточных пробах у больных, что получали лекарство в процессе проводимых исследованиях. Подобные антитела особым образом нейтрализуют целевую противовирусную активность действующего вещества. Процент обнаружения основной массы нейтрализующих антител у пациентов, получающих “ПегИнтрон” в дозировке 0,5 мг на килограмм веса, составил примерно один к одному.
Средняя цена от 7000 до 12000 руб.
“ПегИнтрон” выпускается в виде специализированном порошке, из которого приготавливается инъекционный раствор. В комплекте идет специализированный растворитель. Порошок белого цвета. В его составе нет никаких посторонних компонентов. Что касается растворителя, то это совершенно бесцветная жидкость, в которой нет никаких видимых частиц. Растворитель добавляется в полном объеме, чтобы эффективно компенсировать потери в процессе растворения лиофилизата и при введении готового раствора.
В таком виде препарат выпускается во всех вариантах дозировки – 50, 80, 100, 120 и 150 мкг. Флаконы выполнены из стекла. В комплекте идет одна ампула с порошком, одна емкость с раствором, игла для проведения инъекции и две салфетки. Растворитель находится в двухкамерном шприце-ручке. Упаковка картонная. Цена препарата колеблется от 7000 до 12000 тысяч рублей.
Дозировка препарата прямо зависит от формы гепатита. В любом случае терапия назначается лечащим врачом и проводится строго под его пристальным контролем.
При хроническом гепатите В лекарство “ПегИнтрон” специалистом назначается в дозировке 1-1,5 мкг на килограмм тела. Принимается строго раз в неделю, но время приема достаточно долговременное – от 24 до 52 недель. Дозировка подбирается строго индивидуально. Во внимание принимается планируемая эффективность и общий уровень безопасности применения.
Больным со сложной формой гепатита В, что часто вызывается вирусом D и С, для получения общего лечебного эффекта часто требуется более высокая дозировка, а также более долговременный курс терапии. Места, куда вводится препарат, рекомендуется чередовать.
При гепатите С, раствор вводится в дозировке 0,5-1 мкг на кг массы. Принимается раз в семь дней на протяжении полугода. Если по проведенном лечении наблюдается элиминация вируса РНК из сыворотки, процесс продлевают еще на 6 месяцев. В ситуации, если и после этого наблюдается та же картина, лечение продолжать не имеет смысла, его прекращают.
Если в процессе терапии отмечаются нежелательные процессы в организме или изменения в проведенных лабораторных исследованиях, дозировка “ПегИнтрона” тщательно.
Если нежелательные эффекты сохраняются и после применения препарата, лечение им прекращают полностью.
Вне зависимости от формы развития заболевания и его типа, необходимо знать основные правила приготовления раствора, который будет использован для инъекций. К основным правилам разведения можно отнести:
Весь оставшийся раствор после инъекции не подлежит последующему использованию, его нужно утилизировать.
В процессе проведенных исследований вещества интерферон альфа-2b, оно показало свои абортивные действия. Отсюда можно судить, что препарат “ПегИнтрон” опасен для будущих мам. Потому при беременности его применять не стоит. Не надо присовокуплять к другим возможным проблемам со здоровьем беременной (с одной из таких, можно ознакомиться в статье: ) еще одну.
Всем женщинам репродуктивного возраста лекарство можно использовать для лечения только, если используются современные эффективные контрацептивные методы.
Что касается лечения “ПегИнтроном” при грудном вскармливании, то здесь никакие исследования не были проведены. Соответственно нет никаких сведений относительно того, выделяются ли компоненты препарата с молоком или нет. Во избежание вероятного риска процесс лечения в данный период лучше прекратить.
Пациенты, которые прошли курс лечения данным препаратом, должны еще на протяжении полугода после его окончания пользоваться противозачаточными средствами. это основано на том, что лекарство накапливается в клетках организма и частично сохраняется в нем примерно полгода.
“ПегИнтрон” не назначается при наличии таких патологий, как:
Препарат можно неоднократно применять одновременно с рибавирином. Если лечение назначается ВИЧ-инфицированным, которые получают максимально активную противовирусную лекарственную терапию, “ПегИнтрон” назначается с большой осторожностью, так как присутствует риск развития особого молочнокислотного ацидоза.
Необходимо соблюдать определенную осторожность в процессе назначения препарата одновременно с лекарствами, в метаболизме которого принимают участие особые изоферменты категории CYP2C8/C9 или CYP2D6.
В процессе проведенных исследований у пациентов, которые принимали “ПегИнтрон”, были отмечены легкие или умеренно выраженные побочные эффекты. Они не требовали прекращения лечения. Все признаки и побочные симптомы можно разделить на три основные категории:
Были отмечены единичные случаи возникновения панкреатита, припадков, развивался диабет, а также периферического плана невропатия.
В процессе проведения определенных клинических испытаний были отмечены случаи случайной передозировки препарата. Во всех ситуациях принятая доза превышала стандартную в два раза, не больше. Ничего серьезного при такой передозировке не отмечалось, все явления проходили самостоятельно, то есть не требовалось отменять терапию “ПегИнтроном”.
Препарат хранится в недоступном для детей месте. Температура хранения составляет 2-8 градуса. По истечении срока годности, который составляет 3 год, препарат использовать не рекомендуется.
Фармстандарт, Россия
Цена
от 420 до 650 руб.
Основным действующим веществом является смесь лизатов бактерий. Это идеальное иммуномодулирующее средство, которое применяется при таких заболеваниях, при которых требуется обязательное повышение защитных сил организма. Средство способствует серьезному увеличению общего количества иммунокомпетентных клеток. Применение повышает выработку интерферона в клетках и лизоцима.
Плюсы
Минусы
Ля Рош, Франция
Цена
от 7000 до 9500 руб.
Это иммуномодулирующий препарат, который применяется при лечении гепатита С и В. “Пегасис” обладает сильной противовирусной, а также антипролиферативной активностью. Реализуется в виде раствора для подкожного введения.
Плюсы
Минусы
во флаконах, в упаковке контурной ячейковой 1 флакон, в комплекте с растворителем (вода для инъекций) в ампулах по 0,7 мл; в пачке картонной 1 комплект.
| Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций | 1 шприц-ручка |
| пегинтерферон альфа-2b (в виде лиофилизированного порошка) | 50 мкг |
| 80 мкг | |
| 100 мкг | |
| 120 мкг | |
| 150 мкг | |
| вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат; натрия дигидрофосфат; сахароза; полисорбат 80 |
в двухкамерных шприц-ручках в комплекте с растворителем (вода для инъекций — 0,7 мл), со стерильной иглой и 2 салфетками; в пачке картонной 1 комплект.
Лиофилизат белого или почти белого цвета, не содержащий посторонних включений.
Растворитель (вода для инъекций) — прозрачный бесцветный раствор, не содержащий видимых частиц.
Пегинтерферон альфа-2b — это ковалентный конъюгат рекомбинантного интерферона альфа-2b и монометоксиполиэтиленгликоля. Средняя молекулярная масса составляет около 31300 Да.
Рекомбинантный интерферон альфа-2b получают из клона E. coli, который содержит генно-инженерный плазмидный гибрид, кодирующий интерферон альфа-2b человеческих лейкоцитов. Исследования in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что биологическая активность ПегИнтрона ® обусловлена интерфероном альфа-2b. Клеточные эффекты интерферонов обусловлены связыванием со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Исследования других интерферонов продемонстрировали их видоспецифичность. Однако определенные виды обезьян, например макаки-резус, чувствительны к фармакодинамическим эффектам человеческих интерферонов 1 типа. Связываясь с клеточной оболочкой, интерферон инициирует последовательность внутриклеточных реакций, которые включают в себя индукцию определенных ферментов. Полагают, что этот процесс, по крайней мере частично, опосредует различные клеточные эффекты интерферонов, включая подавление репликации вируса в инфицированных клетках, ингибирование пролиферации клеток и такие иммуномодулирующие свойства, как усиление фагоцитарной активности макрофагов и специфической цитотоксичности лимфоцитов в отношении клеток-мишеней. Любые или все эти эффекты могут опосредовать терапевтическую активность интерферона. Рекомбинантный интерферон альфа-2b подавляет также репликацию вирусов in vitro и in vivo . Хотя точный механизм противовирусного действия рекомбинантного интерферона альфа-2b не известен, тем не менее, полагают, что препарат изменяет метаболизм клеток организма. Это приводит к подавлению репликации вируса; если она все же происходит, то образующиеся вирионы не способны выйти из клетки.
Фармакодинамику ПегИнтрона ® в возрастающих дозах изучали при однократном применении у здоровых добровольцев путем изучения изменений температуры в полости рта, концентраций таких эффекторных белков, как сывороточный неоптерин и 2"5"-олигоаденилатсинтетаза, а также числа лейкоцитов и нейтрофилов. У пациентов, получавших ПегИнтрон ® , наблюдалось небольшое дозозависимое повышение температуры тела. После однократного введения ПегИнтрона ® в дозе от 0,25 до 2,0 мкг/кг/неделю отмечено дозозависимое увеличение сывороточной концентрации неоптерина. Снижение числа нейтрофилов и лейкоцитов к концу 4-й недели коррелировало с дозой ПегИнтрона ® .
ПегИнтрон ® является хорошо изученным пегилированным (т.е. соединенным с полиэтиленгликолем) производным интерферона альфа-2b и состоит в основном из монопегилированных молекул. T 1/2 ПегИнтрона ® из плазмы превышает T 1/2 непегилированного интерферона альфа-2b. ПегИнтрон ® может депегилироваться с высвобождением интерферона альфа-2b. Биологическая активность пегилированных изомеров в качественном отношении сходна с таковой свободного интерферона альфа-2b, но более слабая. После п/к введения C max в сыворотке достигает пика через 15-44 ч и сохраняется в течение 48-72 ч. C max и AUC ПегИнтрона ® увеличиваются пропорционально дозе. Явный объем распределения составляет в среднем 0,99 л/кг. При повторном применении происходит кумуляция иммунореактивных интерферонов, однако биологическая активность увеличивается незначительно. T 1/2 ПегИнтрона ® составляет в среднем около 30,7 ч (от 27 до 33 ч), явный клиренс — 22,0 мл/ч/кг. Механизмы клиренса интерферонов полностью не описаны. Однако известно, что доля почечного клиренса составляет около 30% от общего клиренса ПегИнтрона ® .
При однократном применении в дозе 1,0 мкг/кг у больных с нарушенной функцией почек выявлено увеличение C max , AUC и T 1/2 — пропорционально степени почечной недостаточности. При применении в той же дозе (1,0 мкг/кг) в течение 4 нед (1 инъекция в неделю) отмечено снижение клиренса ПегИнтрона ® на 17% у больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина — 30-49 мл/мин) и на 44% у больных с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 10-29 мл/мин) по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. В группе больных с тяжелой почечной недостаточностью клиренс креатинина был одинаковым у больных, находящихся на гемодиализе, и у больных, которым гемодиализ не проводился. При монотерапии необходимо снижать дозу ПегИнтрона ® у больных, страдающих почечной недостаточностью средней степени и тяжелой тяжести (см. Рекомендации по коррекции дозы).
Фармакокинетика ПегИнтрона ® у больных с выраженным нарушением функции печени не изучалась.
Фармакокинетика ПегИнтрона ® при однократном п/к применении в дозе 1,0 мкг/кг не зависела от возраста, поэтому изменения дозы у пожилых людей не требуется.
Фармакокинетика ПегИнтрона ® у пациентов в возрасте до 18 лет специально не изучалась.
Нейтрализующие антитела к интерферону анализировали в пробах сыворотки у больных, получавших ПегИнтрон ® в клиническом исследовании. Эти антитела нейтрализуют противовирусную активность интерферона. Частота обнаружения нейтрализующих антител у больных, получавших ПегИнтрон ® в дозе 0,5 мг/кг, составила 1,1%.
хронический гепатит В. Лечение больных в возрасте от 18 лет при отсутствии декомпенсации заболевания печени;
хронический гепатит С. Лечение больных в возрасте от 18 лет при отсутствии декомпенсации заболевания печени.
повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата;
повышенная чувствительность к любому интерферону;
аутоиммунный гепатит или другое аутоиммунное заболевание в анамнезе;
тяжелое психическое заболевание или выраженные психические нарушения в анамнезе, в частности тяжелая депрессия, суицидальные мысли или попытки;
тяжелое заболевание сердечно-сосудистой системы, нестабильное или неконтролируемое в течение предыдущих 6 мес;
нарушение функции щитовидной железы, которую не удается поддерживать на нормальном уровне путем медикаментозной терапии;
нарушение функции почек — Cl креатинина менее 50 мл/мин (при применении в комбинации с рибавирином);
декомпенсированное заболевание печени;
эпилепсия и/или нарушение функции ЦНС;
беременность (в т.ч. у партнерши мужчины, которому предполагается лечение ПегИнтроном ® в комбинации с рибавирином).
грудное вскармливание.
В исследовании на приматах было показано, что интерферон альфа-2b обладает абортивным действием. Скорее всего, ПегИнтрон ® также обладает таким действием. Поэтому ПегИнтрон ® не следует применять во время беременности.
ПегИнтрон ® можно применять у женщин репродуктивного возраста в том случае, если на протяжении всего лечения они пользуются эффективными методами контрацепции. Сведений о выведении компонентов этого препарата с грудным молоком нет. В связи с этим женщинам, кормящим грудью, следует прекратить лечение ПегИнтроном ® или грудное вскармливание, с учетом ожидаемой пользы от лечения для матери и потенциального риска для младенца.
В связи с выраженным тератогенным и эмбриотоксическим действием рибавирина, приводящим к врожденным уродствам и гибели плода у животных при применении в дозе, составляющей 1/20 от рекомендуемой терапевтической дозы, комбинированная терапия ПегИнтроном ® и рибавирином во время беременности противопоказана. Терапия ПегИнтроном ® в комбинации с рибавирином должна начинаться только после получения отрицательного теста на беременность.
Женщины детородного возраста, получающие лечение ПегИнтроном ® в комбинации с рибавирином, и их партнеры-мужчины должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время всего периода лечения и в течение, как минимум, 6 мес после его окончания, т.к. рибавирин накапливается в клетках и выводится из организма чрезвычайно медленно. В течение всего этого времени необходимо ежемесячно повторять тест на беременность.
Следует предпринять все возможные меры по предохранению от беременности женщины-партнерши мужчины, получающего лечение ПегИнтроном ® и рибавирином. Для этого необходимо, чтобы каждый из них пользовался эффективным контрацептивным средством.
Монотерапия. В основном, нежелательные явления были легкими или умеренно выраженными и не требовали прекращения лечения. Наиболее частыми нежелательными явлениями (≥10% больных) были: головная боль, боль и воспаление в месте инъекции, повышенная утомляемость, озноб, лихорадка, депрессия, боль в суставах, тошнота, алопеция, мышечно-скелетные боли, раздражительность, гриппоподобные симптомы, бессонница, диарея, боль в животе, астения, фарингит, снижение массы тела, анорексия, чувство тревоги, нарушение концентрации внимания, головокружение, реакции в месте инъекции.
Менее частыми нежелательными явлениями (≥2%, <10% больных) были: зуд, сухость кожи, недомогание, потливость, боль в правом подреберье, нейтропения, сыпь, рвота, сухость во рту, эмоциональная лабильность, нервозность, одышка, вирусные инфекции, сонливость, изменения щитовидной железы, боль в груди, диспепсия, приливы, парестезии, кашель, возбуждение, синусит, гипертония, гиперестезия, затуманивание зрения, спутанность сознания, вздутие живота, снижение либидо, эритема, боль в глазу, апатия, гипестезия, неустойчивый стул, конъюнктивит, заложенность носа, запор, меноррагия, менструальные нарушения.
Редко отмечались серьезные нарушения со стороны ЦНС , в т.ч. суицидальные мысли и попытки, агрессивное поведение, иногда направленное на окружающих, психоз, включая галлюцинации.
Кроме того, у 4 и 7% больных, получавших ПегИнтрон ® в дозах 0,5 и 1,0 мкг/кг соответственно наблюдалась гранулоцитопения (<0,75·10 9 /л), а у 1 и 3% больных — тромбоцитопения (<70·10 9 /л). Редкими нежелательными явлениями, отмеченными при терапии интерфероном альфа-2b, были припадки, панкреатит, гипертриглицеридемия, аритмия, диабет и периферическая нейропатия.
Помимо нежелательных явлений, которые наблюдались при монотерапии ПегИнтроном ® , при комбинированной терапии были также отмечены следующие нежелательные явления: тахикардия, ринит, извращение вкуса (эти нежелательные явления встречались с частотой от 5 до 10% случаев), гипотензия, обморок, гипертензия, поражение слезной железы, тремор, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, язвенный стоматит, нарушение/потеря слуха, шум в ушах, сердцебиение, жажда, агрессивное поведение, грибковая инфекция, простатит, средний отит, бронхит, респираторные нарушения, ринорея, экзема, повышенная ломкость волос, реакции повышенной чувствительности к солнечному свету и лимфаденопатия (эти нежелательные явления встречались с частотой от 2 до 5% случаев). Очень редко комбинированное лечение рибавирином и интерфероном альфа-2b может ассоциироваться с апластической анемией.
Монотерапия или комбинированная терапия с рибавирином. Редко — офтальмологические нарушения, в т.ч. ретинопатии (включая отек диска зрительного нерва), кровоизлияния в сетчатку глаза, закупорка вен или артерий сетчатки, очаговые изменения сетчатки, снижение остроты зрения или ограничение полей зрения, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва.
Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, в частности аритмия, скорее всего связаны с предшествующим заболеванием сердечно-сосудистой системы и ранее проводившейся терапией средствами, обладающими кардиотоксическим действием. Редко у пациентов, не имевших заболевания сердечно-сосудистой системы в анамнезе, отмечается кардиомиопатия, которая может быть обратимой после прекращения терапии интерфероном альфа.
Очень редко отмечались: рабдомиолиз, миозит, нарушение функции почек, почечная недостаточность, ишемия сердца, инфаркт миокарда, ишемия мозга, мозговое кровоизлияние, энцефалопатия, язвенный или ишемический колит, саркоидоз (или обострение саркоидоза), мультиформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, некроз в месте инъекции.
При применении альфа-интерферонов отмечался широкий спектр аутоиммунных и опосредованных иммунной системой организма нарушений, включая идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру.
При неоднократном совместном применении ПегИнтрона ® и Ребетола (рибавирина) признаков фармакокинетического взаимодействия между ними не выявлено.
У больных ВИЧ , получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), повышен риск развития молочно-кислого ацидоза. Поэтому при добавлении комбинации ПегИнтрон ® + рибавирин к ВААРТ следует соблюдать осторожность.
В исследовании применения повторных доз ПегИнтрона ® (по 1,5 мг/кг 1 раз в неделю в течение 4 нед) подавления активности цитохромов CYP1A2 , CYP3A4 или N-ацетилтрансферазы не выявлено, при этом отмечено увеличение активности цитохромов CYP2C8 /C9 и CYP2D6 . Поэтому требуется соблюдать осторожность при назначении ПегИнтрона ® совместно с ЛС , в метаболизме которых участвуют CYP2C8 /C9 или CYP2D6 .
П/к. Терапия ПегИнтроном ® должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения больных гепатитом В и С, и в дальнейшем проводиться под его контролем.
Хронический гепатит B
ПегИнтрон ® вводят в дозе 0,5 или 1,0 мкг/кг 1 раз в неделю в течение от 24 до 52 нед . Дозу выбирают с учетом предполагаемых эффективности и безопасности. Пациентам с трудно поддающимся лечению хроническим гепатитом В, вызванным вирусом генотипа С или D, для достижения лечебного эффекта могут потребоваться более высокие дозы препарата и более длительный курс лечения.
Хронический гепатит C
Монотерапия. ПегИнтрон ® вводят в дозе 0,5 или 1,0 мкг/кг 1 раз в неделю в течение, по крайней мере, 6 мес. Дозу выбирают с учетом предполагаемой эффективности и безопасности. Если после первых 6 мес лечения происходит элиминация РНК-вируса из сыворотки, то лечение продолжают еще в течение 6 мес (т.е. в целом в течение 1 года); если элиминации РНК-вируса не происходит, лечение прекращают.
Если во время лечения наблюдаются нежелательные явления или изменения лабораторных показателей, дозу ПегИнтрона ® корректируют (см. Рекомендации по коррекции дозы); при сохранении нежелательных эффектов или их повторном появлении после изменения дозы лечение ПегИнтроном ® прекращают.
Применение при нарушении функции почек. — см. Рекомендации по коррекции дозы.
Применение при нарушении функции печени . Безопасность и эффективность лечения ПегИнтроном ® у таких больных не изучались, поэтому применять ПегИнтрон ® не следует.
Применение у больных пожилого возраста (65 лет и старше). Зависимости фармакокинетики ПегИнтрона ® от возраста не выявлено. Результаты исследования фармакокинетики у пожилых людей после однократного п/к введения ПегИнтрона ® свидетельствуют о том, что подбора дозы препарата с учетом возраста не требуется.
Применение у больных в возрасте до 18 лет. ПегИнтрон ® не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет, т.к. опыт применения препарата у таких пациентов отсутствует.
Комбинированная терапия с рибавирином. Общепринятым оптимальным лечением хронического гепатита С является комбинированная терапия препаратами интерферона альфа-2b (включая пегинтерферон альфа-2b) и рибавирином. При назначении комбинированной терапии необходимо также руководствоваться инструкцией по медицинскому применению рибавирина. При комбинированной терапии с рибавирином ПегИнтрон ® назначается в виде п/к инъекции в дозе 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю. Рибавирин следует принимать внутрь ежедневно. Суточная доза рибавирина при комбинированной терапии рассчитывается в зависимости от массы тела (табл. 1):
Таблица 1
а — 2 утром и 2
вечером;
б — 2 утром и 3 вечером;
в — 3 утром и 3 вечером.
Прием рибавирина совмещается с приемом пищи.
При комбинированной терапии можно также руководствоваться объединенной таблицей по дозированию ПегИнтрона ® и рибавирина (табл. 2):
Таблица 2
|
Масса тела, кг | ПегИнтрон | Рибавирин |
||
| Дозировка шприц-ручки или флакона, мкг/0,5 мл | Доза для введения 1 раз в неделю, мл | Суточная доза, мг | Количество капсул по 200 мг, шт. |
|
| 0,5 | 800 | 4 а | ||
| 65-75 | 100 | 0,5 | 1000 | 5 б |
| 76-85 | 120 | 0,5 | 1000 | 5 б |
| >85 | 150 * | 0,5 | 1200 | 6 в |
* Эта дозировка — только для
шприц-ручки;
а — 2 утром и 2 вечером;
б — 2 утром и 3 вечером;
в — 3 утром и 3 вечером.
Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 1: у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, у которых после 12 нед лечения не отмечается элиминации РНК вируса из сыворотки крови, появление стойкого вирусологического ответа при продолжении лечения весьма маловероятно. Пациентам, имеющим вирусологический ответ после 12 нед лечения, терапию следует продолжать еще в течение 9 мес (общая продолжительность лечения — 48 нед). Пациентам с низкой концентрацией вируса (не выше 2000000 копий/мл), у которых после 4 нед лечения произошла элиминация РНК-вируса и РНК-вирус не выявлялся в последующий период, — до 24 нед лечения, терапия после 24-й нед может быть прекращена (общая продолжительность курса — 24 нед) или продолжена еще на 24 нед (общая продолжительность курса — 48 нед). Однако следует учитывать, что риск рецидива после 24-недельного курса лечения выше, чем после 48-недельного курса.
Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 2 или 3: рекомендуемая продолжительность лечения всем пациентам этой группы — 24 нед .
Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4: в целом отмечено, что пациенты этой группы поддаются лечению с трудом. Ограниченные клинические данные (66 больных) показывают возможность применения у пациентов этой группы той же тактики лечения, что и в группе пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1.
При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время применения ПегИнтрона ® или ПегИнтрона ® и рибавирина следует скорректировать дозу или приостановить прием препаратов до прекращения нежелательных явлений.
Монотерапия (табл. 3)
Таблица 3
Комбинированная терапия (табл. 4)
Таблица 4
| Лабораторные показатели | Снижение только дозы рибавирина до 600 мг/день*, если | Снижение только дозы пегинтерферона альфа-2 b до половины терапевтической дозы, если | Прекращение приема рибавирина и пегинтерферона альфа-2b, если |
| Содержание гемоглобина | <10 г/дл | - | <8,5 г/дл |
| Содержание гемоглобина у больных с заболеваниями сердца в стадии компенсации | Уровень гемоглобина снизился на ≥2 г/дл в течение любых 4 нед в ходе лечения (постоянное использование пониженной дозы) | <12 г/дл через 4 нед после снижения дозы | |
| Число лейкоцитов | - | <1,5·10 9 /л | <1,0·10 9 /л |
| Число нейтрофилов | - | <0,75·10 9 /л | <0,5·10 9 /л |
| Число тромбоцитов | - | <50·10 9 /л | <25·10 9 /л |
| Содержание связанного билирубина | - | - | 2,5 × ВПН** |
| Содержание свободного билирубина | >5 мг/дл | - | >4 мг/дл (более 4 нед) |
| Содержание креатинина | - | - | >2 мг/дл |
| Аланинаминотрансфераза/ | - | - | 2 × (базовое значение) |
| Аспартатаминотрансфераза | >10 × ВПН** | ||
* Пациенты, которым сократили дозу рибавирина до 600 мг/день, должны принимать 1 капс. утром
и 2 капс. вечером.
** Верхний предел нормальных значений.
Если после коррекции дозы переносимость терапии не улучшится, применение ПегИнтрона ® и/или рибавирина следует прекратить.
Коррекция дозы при почечной недостаточности. При монотерапии у пациентов, страдающих почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина — 30-50 мл/мин), начальная доза ПегИнтрона ® должна быть снижена на 25%. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина — 10-29 мл/мин), включая пациентов, которым проводится гемодиализ, начальная доза ПегИнтрона ® должна быть снижена на 50%. Если во время лечения содержание креатинина в сыворотке повышается более 2 мг/дл, терапию ПегИнтроном ® следует прекратить.
При назначении комбинированной терапии ПегИнтроном ® и рибавирином пациентам с Cl креатинина не ниже 50 мл/мин следует соблюдать осторожность в отношении возможного развития анемии.
Комбинированная терапия ПегИнтроном ® и рибавирином пациентам с Cl креатинина ниже 50 мл/мин проводиться не должна.
Инструкция по приготовлению раствора для инъекций
ПегИнтрон ® в шприц-ручках. Лиофилизированный порошок и растворитель находятся в шприц-ручке и смешиваются перед введением.
ПегИнтрон ® во флаконах. Лиофилизированный порошок ПегИнтрона ® следует разводить только прилагаемым растворителем. ПегИнтрон ® нельзя смешивать с другими медицинскими препаратами.
С помощью стерильного шприца 0,7 мл воды для инъекций вводят во флакон с ПегИнтроном ® . Флакон осторожно встряхивают до полного растворения порошка. Время растворения не должно превышать 10 мин (обычно порошок растворяется быстрее). Необходимую дозу набирают в стерильный шприц. Для введения используют до 0,5 мл раствора. Как и любые другие препараты для парентерального применения, готовый раствор следует осмотреть перед введением. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным и не содержать видимых частиц. В случае изменения цвета или появления видимых частиц раствор использовать не следует. Готовый раствор следует использовать немедленно. При невозможности сразу использовать приготовленный раствор, его можно хранить не более 24 ч при температуре от 2-8 °C. Раствор, оставшийся после введения, дальнейшему применению не подлежит и его необходимо утилизировать в соответствии с действующим порядком.
В клинических исследованиях были зарегистрированы случаи непреднамеренной передозировки препарата. Во всех отмеченных случаях принятая доза превышала рекомендуемую терапевтическую не более чем в 2 раза. Серьезных реакций не было. Нежелательные явления проходили самостоятельно и не требовали отмены терапии ПегИнтроном ® .
Психическая сфера и ЦНС . При необходимости назначения ПегИнтрона ® пациентам с тяжелыми психическими нарушениями (в т.ч. пациентам, имеющим указания на такие нарушения в анамнезе), лечение может быть начато только после проведения тщательного индивидуального обследования и соответствующей терапии психического расстройства.
У некоторых больных во время терапии ПегИнтроном ® наблюдались тяжелые нарушения со стороны ЦНС , в частности депрессия, суицидальные мысли и попытки самоубийства. При лечении интерфероном альфа встречались также другие нарушения со стороны ЦНС , в т.ч. агрессивное поведение, иногда направленное на окружающих, спутанность сознания и другие изменения психического состояния. У некоторых пациентов, особенно пожилого возраста, принимавших повышенные дозы интерферона альфа-2b, отмечались заметное снижение болевой чувствительности, кома, энцефалопатия. Хотя эти явления в основном обратимы, у некоторых пациентов для полного восстановления может потребоваться до 3 нед . При появлении психических изменений или нарушений ЦНС , в т.ч. признаков депрессии, рекомендуется обеспечить постоянное наблюдение за такими больными во время лечения и в течение 6 мес после его окончания, учитывая потенциальную серьезность подобных нежелательных явлений. При сохранении или нарастании симптомов, особенно депрессии, суицидальных намерений или агрессивного поведения, следует отменить лечение ПегИнтроном ® и обеспечить своевременное вмешательство психиатра.
Сердечно-сосудистая система. При лечении ПегИнтроном ® , как и интерфероном альфа-2b, больные, страдающие или страдавшие сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и/или аритмиями, должны находиться под постоянным наблюдением. У больных с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить электрокардиографию. Аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются обычной терапии, но могут потребовать отмены ПегИнтрона ® .
Повышенная чувствительность немедленного типа. В редких случаях терапия интерфероном альфа-2b осложнялась реакциями повышенной чувствительности немедленного типа (например крапивницей, ангионевротическим отеком, бронхоспазмом, анафилаксией). При появлении таких реакций на фоне введения ПегИнтрона ® следует отменить ПегИнтрон ® и немедленно назначить адекватную симптоматическую терапию. Преходящие сыпи не требуют прекращения лечения.
Функция почек. Рекомендуется проводить исследование функции почек у всех пациентов до начала терапии ПегИнтроном ® . Во время лечения больных с нарушением функции почек за ними следует вести тщательное наблюдение. При необходимости дозу ПегИнтрона ® уменьшают (см. Рекомендации по коррекции дозы).
Функция печени. При появлении признаков декомпенсации заболевания печени следует прекратить лечение ПегИнтроном ® .
Лихорадка. Хотя лихорадка может наблюдаться в рамках гриппоподобного синдрома, который часто регистрируют при лечении интерфероном, тем не менее, необходимо исключить другие причины стойкой лихорадки.
Гидратация. У больных, получающих терапию ПегИнтроном ® , необходимо обеспечивать адекватную гидратацию, т.к. у некоторых пациентов наблюдалась гипотония, связанная с уменьшением объема жидкости в организме. В таких случаях может потребоваться заместительное введение жидкости.
Заболевания, приводящие к инвалидизации. ПегИнтрон ® следует применять с осторожностью при таких заболеваниях, приводящих к инвалидизации, как заболевания легких (например, ХОБЛ) или сахарный диабет с тенденцией к развитию кетоацидоза. Необходимо также соблюдать осторожность у больных с нарушением свертываемости крови (например при тромбофлебите, тромбоэмболии легочной артерии) или выраженной миелосупрессией.
Изменения в легких. В редких случаях у больных, получавших интерферон альфа, в легких развивались инфильтраты неясной этиологии, пневмониты или пневмонии, в т.ч. с фатальным исходом. При появлении лихорадки, кашля, одышки и других респираторных симптомов всем больным следует проводить рентгенографию грудной клетки. При наличии инфильтратов на рентгенограмме легких или признаков нарушения функции легких за такими больными следует установить более тщательное наблюдение и, при необходимости, отменить интерферон альфа. Хотя подобные реакции чаще встречались у больных хроническим гепатитом С, получавших интерферон альфа, тем не менее, их также регистрировали при лечении этим препаратом больных с онкологическими заболеваниями. Немедленная отмена интерферона альфа и лечение ГКС приводят к исчезновению нежелательных явлений со стороны легких.
Аутоиммунные заболевания. При лечении интерфероном альфа отмечали появление аутоантител. Клинические проявления аутоиммунных заболеваний, по-видимому, чаще возникают при лечении интерфероном больных, предрасположенных к развитию аутоиммунных нарушений.
Изменения органа зрения. Любому пациенту, жалующемуся на снижение остроты зрения или ограничение полей зрения, следует провести офтальмологическое обследование. Подобные нежелательные реакции чаще возникают при наличии сопутствующих заболеваний, поэтому больным сахарным диабетом или артериальной гипертонией перед началом лечения ПегИнтроном ® рекомендуется провести обследование глаз.
Изменения со стороны зубов и периодонта. У пациентов, получавших комбинированную терапию пегинтерфероном и рибавирином, отмечались патологические изменения со стороны зубов и околозубных тканей. Сухость во рту при длительной комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b может способствовать повреждению зубов и слизистой оболочки полости рта. Пациенты должны чистить зубы щеткой 2 раза в день и регулярно проходить осмотр у стоматолога. Пациенты, у которых отмечается рвота, должны после этого тщательно прополаскивать рот.
Изменения щитовидной железы. У больных хроническим гепатитом С, получавших интерферон альфа-2b, иногда развивались нарушения функции щитовидной железы — гипотиреоз или гипертиреоз. В клинических исследованиях интерферона альфа-2b в целом частота нарушений функции щитовидной железы составила 2,8%. Эти нарушения контролировали с помощью стандартной терапии. Механизм влияния интерферона альфа на функцию щитовидной железы неизвестен. До начала лечения ПегИнтроном ® у больных следует определить сывороточные уровни тиреотропного гормона. При наличии любых нарушений функции щитовидной железы рекомендуется назначить обычную в таких случаях терапию. ПегИнтрон ® не следует назначать, если такая терапия не позволяет поддерживать активность тиреотропного гормона на нормальном уровне. Уровни тиреотропного гормона следует определять также при появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы на фоне лечения интерфероном альфа. При наличии нарушения функции щитовидной железы лечение ПегИнтроном ® можно продолжить, если содержание тиреотропного гормона удается поддерживать на нормальном уровне путем обычной терапии.
Псориаз и саркоидоз. Учитывая имеющиеся описания случаев обострения псориаза и саркоидоза при лечении интерфероном альфа-2b, применять ПегИнтрон ® у больных псориазом или саркоидозом следует только в том случае, если ожидаемая польза перевешивает возможный риск.
Пересадка органов. Эффективность и безопасность применения ПегИнтрона ® (в комбинации с рибавирином или при монотерапии) у реципиентов при пересадке органов изучены не до конца. Предварительные данные показывают учащение случаев отторжения пересаженной почки. Сообщалось также об отторжении пересаженной печени, однако причинно-следственной связи с приемом интерферона альфа не установлено.
Лабораторные исследования. Всем больным до начала и во время лечения ПегИнтроном ® рекомендуется проводить общий и биохимический анализы крови и исследование функции щитовидной железы. Приемлемыми являются следующие исходные значения показателей крови: тромбоциты — ≥100000 в мм 3 , нейтрофилы — ≥1500 в мм 3 , тиреотропный гормон — в пределах нормы. Наблюдались случаи гипертриглицеридемии, а также увеличения триглицеридемии, иногда выраженного. В связи с этим всем больным рекомендуется проводить мониторирование уровня липидов в крови.
Влияние на способность вождения автомобиля и пользования сложной техникой. При появлении утомляемости, сонливости или спутанности сознания на фоне терапии ПегИнтроном ® не рекомендуется управлять автомобилем или сложной техникой.
Шеринг-Плау (Бринни) Компани, Каунти Кок, Ирландия.
Хранить в недоступном для детей месте.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
| Рубрика МКБ-10 | Синонимы заболеваний по МКБ-10 |
|---|---|
| B18.0 Хронический вирусный гепатит B с дельта-агентом | |
| Хронический вирусный гепатит В | |
| Хронический гепатит В HВеAg-позитивный | |
| B18.1 Хронический вирусный гепатит B без дельта-агента | Хронические вирусные гепатиты В |
| Хронический активный гепатит B | |
| Хронический вирусный гепатит B | |
| Хронический гепатит B | |
| Хронический гепатит В HВeAg-негативный | |
| B18.2 Хронический вирусный гепатит C | Гепатит С |
| Рецидив хронического гепатита C | |
| Хронический активный гепатит С | |
| Хронический вирусный гепатит C | |
| Хронический гепатит C | |
| Хронический гепатит С без цирроза | |
| Хронический гепатит С с компенсированным циррозом |
Пегинтрон включает в состав пегинтерферон альфа-2b .
Дополнительные компоненты: натрия гидрофосфат, сахароза, натрия дигидрофосфат, полисорбат 80.
Выпускается как порошок для приготовления раствора для внутреннего введения, а также в шприц-ручках .
Пегинтрон – иммуномодулирующее и противовирусное средство.
Активное вещество препарата получают из клона Escherichia coli , который включает генно-инженерный плазмидный гибрид. Данный гибрид кодирует интерферон альфа2b человеческих лейкоцитов .
Лекарство характеризуется иммуностимулирующим и иммуномодулирующим действием. связывается с оболочкой клеток и активизирует некоторые внутриклеточные реакции, в том числе индукцию определенных . Это вызывает блокирование репликации вируса в зараженных клетках, повышение фагоцитарного действия макрофагов и лимфоцитов относительно клеток-мишеней, а также угнетение пролиферации клеток .
После подкожного введения препарата максимальная концентрация наблюдается спустя 15-44 ч. Она сохраняется на протяжении 2-3 дней. Наблюдается прямая зависимость максимальной концентрации и AUC от дозировки. Повторное введение провоцирует кумуляцию иммунореактивных интерферонов , но биологическая активность повышается в незначительной степени.
Период полувыведения лекарства из примерно 30 часов.
При однократном введении препарата в дозировке 1 мкг/кг пациентам с нарушениями функции почек наблюдается повышение максимальной концентрации, AUC, а также увеличение времени полувыведения пропорционально степени выраженности . В случае значительных проблем с работой почек (клиренс креатинина меньше 50 мл/мин) показатели клиренса самого Пегинтрона снижаются.
Лекарство назначается при хроническом .
Возможны такие побочные реакции, как , недомогание , болезненные ощущения в правом подреберье, кожная сыпь, сухость во рту, нервозность, вирусные инфекции , проблемы с функциями щитовидной железы, чрезмерное возбуждение, артериальная гипертензия , нарушения зрения, вздутие , эритема , неустойчивый стул, заложенность носа, менструальные нарушения , сухость кожи, нейтропения , рвота, эмоциональная лабильность, болезненные ощущения в груди, приливы , кашель, снижение либидо , боль в глазах, гипестезия , менорагия .
В редких случаях у пациентов зафиксированы гранулоцитопения и тромбоцитопения , а также склонность к суициду, изменения сетчатки, гепатопатия , нарушения слуха, .
При клинических исследованиях побочные действия, как правило, имели легкий и умеренно выраженный характер. Необходимости в отмене терапии не наблюдалось.
Лекарство используется в уколах. Инъекции делаются подкожно. Обычная дозировка – 0,5-1 мкг на 1 кг массы тела. Инструкция на Пегинтрон сообщает, что уколы нужно делать 1 раз в 7 дней на протяжении полугода.
Кроме того, допустима дозировка в 1,5 мкг/кг в случае применения в сочетании с . Инструкция по применению Пегинтрона указывает, что точную дозу устанавливает специалист в зависимости от предполагаемой эффективности лекарства и возможных побочных действий. Если спустя полгода РНК вируса выделяется из , терапию продлевают еще на полгода.
Доза препарата может уменьшаться при необходимости для пациентов с тяжелым нарушением функции почек.
Для приготовления инъекционного раствора 0,7 мл стерильной воды для инъекций вводится во флакон с препаратом с помощью шприца. После этого флакон встряхивают без интенсивных движений, пока порошок полностью не растворится. Нужная дозировка средства набирается в стерильный шприц. Если раствор поменял цвет, его нельзя использовать. Остатки раствора после инъекции подлежат утилизации.
Препарат разводится только прилагаемым растворителем. Его нельзя смешивать с другими медицинскими средствами. Раствор для внутреннего введения желательно использовать сразу после приготовления. Он может храниться при температуре от 2 до 8°C не дольше суток.
Даже при случайном приеме дозы в 2 раза выше нормы тяжелых симптомов не зафиксировано. Негативные реакции проходят сами и не требуют отмены курса.
Формы интерферона альфа приводят к снижению клиренса примерно в половину и повышению уровня теофиллина в плазме в 2 раза. представляет собой субстрат CYP1A2 . И хотя Пегинтрон при однократном введении не оказывает влияние на цитохромы CYP1A2 , CYP2D6 , CYP2C8/C9 , а также печеночный CYP3A4 и N-ацетилтрансферазы , желательно назначать такое сочетание с осторожностью.
Продается только по рецепту врача.
Держать препарат нужно в сухом и темном месте. Температура 12-15°С. Приготовленный раствор годен в течение суток, если хранить его при температуре 2-8°С.
Три года. Нельзя делать инъекции по истечении срока годности, указанного на упаковке.
1 флакон препарата ПегИнтрон содержит:
активное вещество: пегинтерферон альфа-2Ь в виде порошка в количестве, достаточном для приготовления при растворении содержимого флакона (прилагаемым растворителем), 0,7 мл раствора с концентрацией пегинтерферона альфа-2Ь 50 мкг/0,5 мл, 80 мкг/0,5 мл, 100 мкг/0,5 мл, 120 мкг/0,5 мл или 150 мкг/0,5 мл, соответственно;
вспомогательные вещества: натрия фосфат двухосновный безводный, натрия фосфат одноосновный дигидрат, сахароза, полисорбат 80;
Растворитель - вода для инъекций - 0,7 мл.
Белый или почти белый лиофилизированный порошок без посторонних включений; приготовленный раствор - прозрачный бесцветный раствор без видимых частиц;
Рекомбинантный интерферон альфа-2Ь ковалентно связан с
монометоксиполиэтиленгликолем в средней степени замены 1 моль полимера/моль протеина. Средняя молекулярная масса составляет приблизительно 31 300 дальтон, из которых доля протеина составляет приблизительно 19 300.
Интерферон альфа-2Ъ.
In vitro и in vivo исследования указывают на то, что биологическая активность препарата ПегИнтрон обусловлена частью интерферона альфа-2Ь. Клеточные эффекты интерферонов обусловлены связыванием со специфическими мембранными рецепторами на поверхности клеток. Исследования с другими интерферонами продемонстрировали видовую специфичность. Однако определенные виды обезьян (например, макаки-резус) чувствительны к фармакодинамической стимуляции при воздействии человеческого интерферона 1-го типа.
Связываясь с клеточной мембраной, интерферон инициирует комплекс последовательных внутриклеточных реакций, в том числе индукцию некоторых энзимов. Предполагается, что этот процесс (по крайней мере, частично) опосредует различные клеточные эффекты интерферонов, включая угнетение репликации вируса в инфицированных клетках, подавление пролиферации клеток и такие иммуномодулирующие свойства, как усиление фагоцитарной активности макрофагов и специфической токсичности лимфоцитов для целевых клеток. Этими и другими эффектами опосредована терапевтическая активность интерферона.
Рекомбинантный интерферон альфа-2Ь также ингибирует репликацию вируса in vitro и in vivo. Хотя точный механизм антивирусного действия рекомбинантного интерферона альфа-2Ь не известен, предполагается, что препарат изменяет метаболизм в клетках хозяина. Этот эффект ингибирует репликацию вируса или, если произошла репликация, потомство вирионов не способно выйти из клетки.
ПегИнтрон
Фармакодинамика препарата ПегИнтрон оценивалась в исследовании возрастающих разовых доз при участии здоровых добровольцев путем определения изменения температуры в полости рта, концентрации эффекторных белков, таких как неоптерин в сыворотке крови и 2’5’- олигоаденилат синтетаза (2’5’-ОАС), а также количество лейкоцитов и нейтрофилов. У пациентов, получавших препарат ПегИнтрон, наблюдалось дозозависимое повышение температуры тела. После применения препарата ПегИнтрон в разовых дозах от 0,25 до 2,0 мкг/кг в неделю, концентрация неоптерина в сыворотке крови повышалась в зависимости от дозы. Снижение количества нейтрофилов и лейкоцитов к 4-й неделе коррелировало с дозой препарата ПегИнтрон.
ПегИнтрон является хорошо изученным полиэтиленгликоль-модифицированным
(пегилированным) производным интерферона альфа-2Ь, которое состоит преимущественно из монопегилированных видов. Период полувыведения препарата ПегИнтрон из плазмы крови более длительный, чем непегилированного интерферона альфа-2Ь. ПегИнтрон имеет потенциал депегилировать до свободного интерферона альфа-2Ь. Биологическая активность пегилированных изомеров качественно схожа, но слабее чем интерферона альфа-2Ь.
После подкожного введения максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 15—44 часа и сохраняется на протяжении 48-72 часов после введения дозы.
Показатели Стах и AUC повышаются в зависимости от дозы. Средний видимый объем распределения составляет 0,99 л/кг.
При многократном применении наблюдается кумуляция иммунологически реактивных интерферонов. Однако вследствие этого, согласно биоанализу, наблюдается только небольшое повышение биологической активности.
Средний период полувыведения препарата ПегИнтрон составляет приблизительно 40 часов (13,3 часа) с видимым клиренсом 22,0 мл/час/кг. Механизмы клиренса интерферонов у человека полностью не изучены. Однако выведение почками может составлять меньшую часть (приблизительно 30 %) видимого клиренса препарата ПегИнтрон.
Функция почек
Почечный клиренс составляет 30 % от общего клиренса препарата ПегИнтрон. В исследовании разовой дозы (1,0 мкг/кг) у пациентов с нарушением функции почек показатели Стах, AUC и периода полувыведения повышались в зависимости от степени нарушения функции почек.
После многократного применения препарата ПегИнтрон (1,0 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю на протяжении 4 недель) клиренс препарата ПегИнтрон снижался в среднем на 17 % у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30-49 мл/минуту) и на 44 % у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина 15-29 мл/минуту) по сравнению с показателями при нормальной функции почек. Исходя из данных применения разовой дозы, клиренс был схожим у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести, которым не проводится диализ и которым проводят гемодиализ. При монотерапии дозу препарата ПегИнтрон следует снизить у пациентов с нарушениями функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести. У пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/минуту нельзя применять препарат ПегИнтрон в комбинации с рибавирином. По причине выраженных отличий фармакокинетики у пациентов, рекомендовано тщательно контролировать состояние пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек во время лечения препаратом ПегИнтрон.
Функция печени
Фармакокинетика препарата ПегИнтрон не изучалась у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.
Пациенты в возрасте >65 лет
Возраст не оказывал влияния на фармакокинетику препарата ПегИнтрон после подкожного введения в дозе 1,0 мкг/кг. Согласно этим данным, нет необходимости в коррекции дозы препарата ПегИнтрон в зависимости от возраста.
Фармакокинетика препарата ПегИнтрон и рибавирина (капсулы и раствор для перорального применения) у детей и подростков с хроническим гепатитом С оценивалась в ходе клинического исследования. У детей и подростков, получавших препарат ПегИнтрон в дозе 60 мкг/м 2 в неделю (доза в зависимости от площади поверхности тела), log- трансформированный коэффициент оценки экспозиции в период между применением доз был на 58 % (90 % ДИ: 141-177%) выше, чем наблюдавшийся у взрослых, получавших 1,5 мкг/кг в неделю.
Интерферон-нейтрализующие факторы
Тесты на интерферон-нейтрализующие факторы проводились на образцах сыворотки крови пациентов, получавших ПегИнтрон в клиническом исследовании. Интерферон- нейтрализующие факторы - это антитела, которые нейтрализуют антивирусную активность интерферона. В клинике, частота наличия нейтрализующих факторов у пациентов, получавших ПегИнтрон в дозе 0,5 мкг/кг, составляет 1,1 %.
Способность проникать в семенную жидкость
Изучалась способность рибавирина проникать в семенную жидкость. Концентрации рибавирина в семенной жидкости приблизительно в 2 раза выше, чем в сыворотке крови. Системная экспозиция рибавирина у женщины после полового контакта с мужчиной, который получает лечение, остается чрезвычайно ограниченной по сравнению с терапевтическими концентрациями рибавирина в плазме крови.
Взрослые
ПегИнтрон показан для лечения взрослых пациентов с хроническим гепатитом С, у которых тест на РНК вирус гепатита С (РНК-ВГС) является положительным, включая пациентов с компенсированным циррозом и/или сопутствующей ВИЧ-инфекцией с клинически стабильным течением.
При этом показании является оптимальным применение препарата ПегИнтрон в комбинации с рибавирином. Данная комбинация показана пациентам, которые ранее не получали лечения, включая пациентов с клинически стабильной сопутствующей ВИЧ инфекцией, а также пациентам, у которых была неэффективной предшествующая терапия с использованием комбинации интерферона альфа (пегилированным или непегилированным) и рибавирина или монотерапия интерфероном альфа.
Монотерапия интерфероном, включая ПегИнтрон, показана преимущественно в случаях непереносимости рибавирина или при противопоказании к его применению.
Дети в возрасте 3 лет и старше
ПегИнтрон показан в комбинации с рибавирином для лечения детей в возрасте 3 лет и старше, а также подростков, с не леченным ранее хроническим гепатитом С без признаков декомпенсации функции печени и с положительным тестом на РНК вирус гепатита С.
При решении вопроса о проведении терапии пациентам, не достигшим зрелого возраста, важно учитывать, что применение комбинированной терапии замедляет рост ребенка, а обратимость процесса задержки роста не известна. Решение о применении препарата следует принимать в каждом случае индивидуально
При применении препарата ПегИнтрон в комбинации с рибавирином, следует ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина (капсулы или раствор для перорального применения).
Гиперчувствительность к действующему веществу, какому-либо интерферону или любому из вспомогательных веществ.
В анамнезе - тяжелое заболевание сердца, включая нестабильные и неконтролируемые заболевания сердца в течение последних 6 месяцев.
Тяжелые инвалидизирующие заболевания.
Аутоиммунный гепатит или аутоиммунное заболевание в анамнезе.
Тяжелое нарушение функции печени или декомпенсированный цирроз печени.
Предшествующие заболевания щитовидной железы, за исключением заболеваний, контролирующихся проведением стандартной терапии.
Эпилепсия и/или нарушение функции ЦНС.
Пациенты, инфицированные вирусом гепатита С и ВИЧ, с циррозом печени и показателем >6 по шкале Чайлд-Пью.
Комбинация препарата ПегИнтрон и телбивудина.
Существующее или в анамнезе тяжелое психическое заболевание, в частности - тяжелая депрессия, суицидальные мысли или попытка суицида.
Также необходимо ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина, если этот препарат будет использоваться в комбинации с препаратом ПегИнтрон для лечения пациентов с хроническим гепатитом С.
Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин
Комбинированная терапия с рибавирином
Для предупреждения беременности, пациентки и женщины, партнеры которых получают препарат ПегИнтрон в комбинации с рибавирином, должны применять чрезвычайно надежные меры контрацепции. Женщины детородного возраста должны применять эффективные средства контрацепции на протяжении периода лечения и в течение 4 месяцев после окончания лечения. Пациенты мужского пола и их партнёрши должны использовать эффективные средства контрацепции на протяжении периода лечения и в течение 7 месяцев после окончания лечения (см. инструкцию по применению рибавирина).
Беременность.
Нет соответствующих данных о применении интерферона альфа-2Ь у беременных женщин. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Интерферон альфа-2Ь приводил к абортам у приматов. Вероятно, что препарат ПегИнтрон обладает таким же действием.
Потенциальный риск у человека не известен. Препарат ПегИнтрон можно применять в период беременности только если потенциальные преимущества лечения оправдывают потенциальный риск для плода.
Комбинированная терапия с рибавирином
Рибавирин при применении в период беременности приводит к возникновению серьезной врожденной патологии. По этой причине рибавирин противопоказан беременным женщинам. Кормление грудью
Неизвестно, проникают ли компоненты препарата в грудное молоко у человека. Поскольку существует возможность возникновения побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, кормление грудью следует прекратить до начала лечения.
Хронический гепатит В
Терапия ПегИнтроном должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения больных гепатитом В, и в дальнейшем проводиться под его контролем.
ПегИнтрон назначают п/к в дозе от 1 до 1.5 мкг/кг массы тела 1 раз в неделю в течение от 24 до 52 недель. Дозу следует выбирать индивидуально, исходя из ожидаемой эффективности и безопасности применения препарата. Пациентам с трудно поддающимся лечению хроническим гепатитом В, вызванным вирусом генотипа С или D, для достижения лечебного эффекта могут потребоваться более высокие дозы препарата и более длительный курс лечения. Рекомендуется чередовать места для инъекции.
Хронический гепатит С
Терапия ПегИнтроном должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения больных гепатитом С, и в дальнейшем проводиться под его контролем.
Монотерапия
ПегИнтрон вводят п/к в дозе 0.5 мг/кг или 1 мкг/кг 1 раз в неделю в течение, по крайней мере, 6 мес. Дозу выбирают с учетом предполагаемой эффективности и безопасности. Если после первых 6 мес лечения происходит элиминация РНК вируса из сыворотки, то лечение продолжают еще в течение 6 мес (т.е. в целом в течение 1 года). Если же через 6 мес лечения не происходит элиминации РНК вируса, то лечение прекращают.
Если во время лечения наблюдаются нежелательные явления или изменения лабораторных показателей, то дозу ПегИнтрона корректируют. При сохранении нежелательных эффектов или их повторном появлении после изменения дозы лечение ПегИнтроном прекращают.
Безопасность и эффективность лечения ПегИнтроном больных с тяжелым нарушением функции печени не изучались, поэтому у таких больных применять ПегИнтрон не следует.
Зависимости фармакокинетики ПегИнтрона от возраста не выявлено. Результаты исследования фармакокинетики у пожилых пациентов (65 лет и старше) после однократного п/к введения ПегИнтрона свидетельствуют о том, что подбора дозы препарата с учетом возраста не требуется.
Комбинированная терапия с рибавирином
При комбинированной терапии с рибавирином ПегИнтрон назначается в виде п/к инъекции в дозе 1.5 мкг/кг 1 раз в неделю.
Рибавирин следует принимать внутрь ежедневно. Суточная доза рибавирина при комбинированной терапии рассчитывается в зависимости от массы тела:Масса тела (кг) Суточная доза рибавирина (мг) Кол-во капсул 200 мг (шт.)
<65 800 4 (2 утром + 2 вечером)
65-85 1000 5 (2 утром + 3 вечером)
>85 1200 6 (3 утром + 3 вечером)
Прием рибавирина совмещается с приемом пищи.
При комбинированной терапии можно также руководствоваться объединенной таблицей по дозированию ПегИнтрона и рибавирина.Масса тела
(кг) ПегИнтрон Рибавирин
Дозировка шприц-ручки или флакона
(мкг/0.5 мл) Доза для введения 1 раз в неделю (мл) Суточная доза (мг) Кол-во капсул 200 мг (шт.)
<40 50 0.5 800 4 (2 утром + 2 вечером)
40-50 80 0.4 800 4 (2 утром + 2 вечером)
51-64 80 0.5 800 4 (2 утром + 2 вечером)
65-75 100 0.5 1000 5 (2 утром + 3 вечером)
76-85 120 0.5 1000 5 (2 утром + 3 вечером)
>85 150* 0.5 1200 6 (3 утром + 3 вечером)
*эта дозировка - только шприц-ручки.
Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 1
У пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, у которых после 12 недель лечения не отмечается элиминации РНК вируса из сыворотки крови, появление стойкого вирусологического ответа при продолжении лечения весьма маловероятно.
Пациентам, имеющим вирусологический ответ после 12 недель лечения, лечение следует продолжать еще в течение 9 мес (общая продолжительность лечения - 48 недель). Пациентам с низкой концентрацией вируса (не выше 2 млн. копий/мл), у которых после 4 недель лечения произошла элиминация РНК вируса и РНК вируса не выявлялась в последующий период - до 24 недели лечения, лечение после 24 недели может быть прекращено (общая продолжительность курса - 24 недели) или продолжено еще на 24 недели (общая продолжительность курса - 48 недель). Однако следует учитывать, что риск рецидива после 24-недельного курса лечения выше, чем после 48-недельного курса.
Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 2 или 3
Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4
В целом отмечено, что пациенты этой группы поддаются лечению с трудом. Ограниченные клинические данные (66 больных) показывают возможность применения у пациентов этой группы той же тактики лечения, что и в группе пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1.
При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время применения ПегИнтрона или ПегИнтрона и рибавирина следует скорректировать дозу или приостановить прием препаратов до прекращения нежелательных явлений.
МонотерапияЛабораторные показатели Снижение дозы пегинтерферона альфа-2b до половины терапевтической дозы, если: Прекращение инъекций пегинтерферона альфа-2b, если:
Число нейтрофилов <750/мкл <500/мкл
Число тромбоцитов <50 000/мкл <25 000/мкл
Комбинированная терапия с рибавириномЛабораторные показатели Снижение дозы только рибавирина до 600 мг/сут*, если: Снижение дозы только пегинтерферона альфа-2b до половины терапевтической дозы, если: Прекращение и рибавирина, и пегинтерферона альфа-2b , если:
Содержание гемоглобина <10 г/дл - <8.5 г/дл
Содержание гемоглобина у больных с заболеванием сердца в стадии компенсации Содержание гемоглобина снизилось на ≥2 г/дл в течение любых 4 недель в ходе лечения (постоянное использование пониженной дозы) <12 г/дл через 4 недели после снижения дозы
Число лейкоцитов - <1500/мкл <1000/мкл
Число нейтрофилов - <75 000/мкл <500/мкл
Число тромбоцитов - <50 000/мкл <25 000/мкл
Содержание связанного билирубина - - 2.5хВГН**
Содержание свободного билирубина >5 мг/дл - >4 мг/дл (более 4 недель)
Содержание креатинина - - >2 мг/дл
АЛТ/АСТ - - 2х(базовое значение) и >10хВГН**
*пациенты, которым сократили дозу рибавирина до 600 мг/сут, должны принимать 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг вечером.
**верхняя граница нормы.
Если после коррекции дозы переносимость терапии не улучшится, применение ПегИнтрона и/или рибавирина следует прекратить.
Коррекция дозы при почечной недостаточности
При монотерапии у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) начальная доза ПегИнтрона должна быть снижена на 25%.
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 10-29 мл/мин), включая пациентов, которым проводится гемодиализ, начальная доза ПегИнтрона должна быть снижена на 50%. Если во время лечения содержание креатинина в сыворотке повышается выше 2 мг/дл терапию ПегИнтроном следует прекратить.
При назначении комбинированной терапии ПегИнтроном и рибавирином пациентам с почечной недостаточностью легкой степени (КК не ниже 50 мл/мин) следует проявлять осторожность в отношении возможного развития анемии. Комбинированная терапия ПегИнтроном и рибавирином пациентам с КК ниже 50 мл/мин проводиться не должна.
Правила приготовления раствора для инъекций
ПегИнтрон в шприц-ручках
Лиофилизат и растворитель находятся в шприц-ручке и смешиваются перед введением (методика описана в листке-вкладыше).
ПегИнтрон во флаконах
Лиофилизат ПегИнтрона следует разводить только прилагаемым растворителем. ПегИнтрон нельзя смешивать с другими медицинскими препаратами. С помощью стерильного шприца 0.7 мл воды для инъекций вводят во флакон с ПегИнтроном. Флакон осторожно встряхивают до полного растворения порошка. Время растворения не должно превышать 10 мин; обычно порошок растворяется быстрее. Необходимую дозу набирают в стерильный шприц. Для введения используют до 0.5 мл раствора.
Как и любые другие препараты для парентерального применения готовый раствор следует осмотреть перед введением. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным и не содержать видимых частиц. В случае изменения цвета или появления видимых частиц раствор использовать не следует. Готовый раствор следует использовать немедленно. При невозможности сразу использовать приготовленный раствор, его можно хранить не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С. Раствор, оставшийся после введения, дальнейшему применению не подлежит и его необходимо утилизировать в соответствии с действующим порядком.
Взрослые
Наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с лечением, о которых сообщалось у взрослых в ходе клинических исследований препарата ПегИнтрон в комбинации с рибавирином, и которые наблюдались более чем у половины участников, были: усталость, головная боль и реакция в месте введения препарата. Дополнительными побочными реакциями, о которых сообщалось более чем у 25 % пациентов, были: тошнота, озноб, бессонница, анемия, лихорадка, миалгия, астения, боль, алопеция, анорексия, снижение массы тела, депрессия, сыпь и раздражительность. Большинство побочных реакций были легкой или средней степени тяжести, а также были контролируемыми без необходимости изменения доз или прекращения терапии. Усталость, алопеция, зуд, тошнота, анорексия, снижение массы тела, раздражительность и бессонница наблюдались значительно реже у пациентов, получавших монотерапию препаратом ПегИнтрон, чем у пациентов, получавших комбинированную терапию.
Ниже перечислены побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях или в ходе постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших пегинтерферон альфа- 2Ь, включая монотерапию препаратом ПегИнтрон и комбинацию ПегИнтрон/рибавирин. Эти реакции указаны согласно классам систем органов и частоте: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1 ООО до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000) или неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).
В каждой группе частоты побочные реакции представлены согласно уменьшению серьезности.
Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях или в ходе постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших пегинтерферон альфа-2Ь. включая монотерапию препаратом ПегИнтрон и комбинацию ПегИнтрон/рибавирин.
Инфекции и инвазии: очень часто - вирусная инфекция*, фарингит*; часто - бактериальная инфекция (включая сепсис), грибковая инфекция, инфекция респираторного тракта, бронхит, простой герпес, синусит, средний отит, ринит; нечасто - инфекция в месте инъекции, инфекция нижних отделов респираторного тракта.
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, нейтропения; часто - гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия; очень редко - апластическая анемия; неизвестно - истинная эритроцитарная аплазия.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - лекарственная гиперчувствительность; редко - саркоидоз; неизвестно - реакции гиперчувствительности немедленного типа, включая ангионевротический отек, анафилаксию, а также анафилактические реакции, включая анафилактический шок, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, системная красная волчанка.
Нарушения со стороны эндокринной системы, часто - гипотиреоз, гипертиреоз.
Нарушения метаболизма и питания", очень часто - анорексия; часто - гипокальциемия, гиперурикемия, дегидратация, усиление аппетита; нечасто - сахарный диабет, гипертриглицеридемия; редко - диабетический кетоацидоз.
Нарушения со стороны психики: очень часто - депрессия, тревожность*, эмоциональная лабильность*, ухудшение концентрации внимания, бессонница; часто - агрессивность, ажитация, злость, изменение настроения, патологическое поведение, нервозность, нарушение сна, ослабление либидо, апатия, патологические сны, плаксивость; нечасто - суицид, попытка суицида, суицидальное мышление, психоз, галлюцинации, паника; редко - биполярные нарушения; неизвестно - гомицидальные идеи, мания.
Нарушения со стороны нервной системы, очень часто - головная боль, головокружение; часто - амнезия, ухудшение памяти, синкопе, мигрень, атаксия, спутанность сознания, невралгия, парестезия, гипестезия, гиперестезия, гипертония, сонливость, нарушение внимания, тремор, дисгевзия; нечасто - нейропатия, периферическая нейропатия; редко - конвульсии; очень редко - цереброваскулярное кровотечение, цереброваскулярная ишемия, энцефалопатия; неизвестно - паралич лицевого нерва, мононевропатия.
Нарушения со стороны органов зрения: часто - нарушения зрения, нечеткость зрения, фотофобия, конъюнктивит, раздражение глаз, нарушение слезовыделения, боль в глазах, сухость глаз; нечасто - ретинальный экссудат; редко - снижение остроты зрения или сужение полей зрения, кровоизлияние в сетчатку, ретинопатия, окклюзия артерии сетчатки, окклюзия вены сетчатки, воспаление зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, макулярный отек, серозная отслойка сетчатки.
Нарушения со стороны слуха и лабиринта: часто - ухудшение/потеря слуха, звон в ушах, вертиго; нечасто - боль в ухе.
Нарушения со стороны сердца: часто - пальпитация, тахикардия; нечасто - инфаркт миокарда; редко - застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, аритмия, перикардит; очень редко - ишемическая болезнь сердца; неизвестно - перикардиальный выпот.
Нарушения со стороны сосудистой системы: часто - артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, приливы крови; редко - васкулит.
Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - диспноэ*, кашель*; часто - дисфония, носовое кровотечение, респираторные нарушения, застойные явления в дыхательных путях, застойные явления в пазухах, заложенность носа, ринорея, увеличение количества секрета из верхних дыхательных путей, фаринголарингеальная боль; очень редко - интерстициальное заболевание легких.
Нарушения со стороны ЖКТ\ очень часто - рвота*, тошнота, абдоминальная боль, диарея, сухость во рту*; часто - диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, стоматит, изъязвление в полости рта, глоссодиния, кровотечение из десен, запор, метеоризм, геморрой, хейлит, вздутие живота, гингивит, глоссит, заболевания зубов; нечасто - панкреатит, боль во рту; редко - ишемический колит; очень редко - язвенный колит.
Нарушения со стороны гепатобилиарного тракта: часто - гипербилирубинемия,
гепатомегалия.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - алопеция, зуд*, сухость кожи*, сыпь*; часто - псориаз, реакции фоточувствительности, макуло-папулезная сыпь, дерматит, эритематозная сыпь, экзема, ночная потливость, гипергидроз, акне, фурункул, эритема, крапивница, патология структуры волос, поражение ногтей; редко - кожный саркоидоз; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.
Нарушения со стороны мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия, артралгия, мышечно-скелетная боль; часто - артрит, боль в спине, мышечные спазмы, боль в конечностях; нечасто - боль в костях, мышечная слабость; редко - рабдомиолиз, миозит, ревматоидный артрит.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - учащенное мочеиспускание, полиурия, изменения мочи; редко - почечная недостаточность, нарушение функции почек. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - аменорея, боль в молочной железе, меноррагия, нарушение менструального цикла, овариальные нарушения, вагинальные нарушения, сексуальная дисфункция, простатит, эректильная дисфункция. Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата: очень часто - реакция в месте инъекции*, воспаление в месте инъекции, усталость, астения, раздражительность, зуд, пирексия, гриппоподобное заболевание, боль; часто - боль в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, боль в месте инъекции, недомогание, отек лица, периферический отек, патологические ощущения, жажда; редко - некроз в месте инъекции. Другие показатели: очень часто - снижение массы тела.
*Эти реакции возникали часто (от >1/100 до <1/10) в клинических исследованиях у пациентов, получавших монотерапию препаратом ПегИнтрон.
В большинстве случаев нейтропения и тромбоцитопения были легкой степени тяжести (1-й или 2-й степени по классификации ВОЗ). Было несколько случаев более тяжелой нейтропении у пациентов, получавших препарат ПегИнтрон в рекомендованных дозах в комбинации с рибавирином (3-й степени по ВОЗ: 39 из 186 ; и 4-й степени по ВОЗ: 13 из 186 ).
В клиническом исследовании приблизительно у 1,2 % пациентов, получавших ПегИнтрон или интерферон альфа-2Ь в комбинации с рибавирином, сообщалось о возникновении в ходе лечения угрожающих жизни психических реакций. Эти реакции включали суицидальное мышление и попытку суицида.
Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, в частности аритмия, были взаимосвязаны, главным образом, с уже существующим сердечно-сосудистым заболеванием и предшествующей терапией кардиотоксическими препаратами. Редко сообщалось о кардиомиопатии, которая может быть обратимой после отмены интерферона альфа, у пациентов, ранее не имевших признаков заболевания сердца.
Нарушения со стороны зрения, о которых сообщалось редко при применении интерферонов альфа, включают ретинопатию (в том числе макулярный отек), кровоизлияние в сетчатку, окклюзию артерии или вены сетчатки, ретинальный экссудат, снижение остроты зрения или сужение полей зрения, воспаление зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Сообщалось о развитии различных аутоиммунных и иммуноопосредованных нарушений при применении интерферона альфа, включающих нарушения со стороны щитовидной железы, системную красную волчанку, ревматоидный артрит (возникновение или ухудшение), идиопатическую и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, васкулит, нейропатию, включая мононевропатию и синдром Вогта-Коянаги-Гарада.
Пациенты с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ
У пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, получавших ПегИнтрон в комбинации с рибавирином, в больших исследованиях сообщалось о других побочных реакциях (о которых не сообщалось у пациентов с моноинфекцией), наблюдавшихся с частотой >5 %: кандидоз полости рта (14 %), приобретенная липодистрофия (13 %), снижение количества CD4 лимфоцитов (8 %), снижение аппетита (8 %), повышение уровня гамма-
глутамилтрансферазы (9 %), боль в спине (5 %), повышение уровня амилазы в крови (6 %), повышение уровня молочной кислоты в крови (5 %), цитолитический гепатит (6 %), повышение уровня липазы (6 %) и боль в конечностях (6 %).
Митохондриальная токсичность
Сообщалось о возникновении митохондриальной токсичности и лактоацидоза у ВИЧ- позитивных пациентов, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию и рибавирин для лечения сопутствующего вирусного гепатита С.
Лабораторные показатели у пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ Хотя гематологическая токсичность (нейтропения, тромбоцитопения и анемия) наблюдалась чаще у пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, в большинстве случаев можно обойтись коррекцией дозировки, и в редких случаях необходимо прекращение терапии. Об изменениях гематологических показателей чаще сообщалось у пациентов, получавших
ПегИнтрон в комбинации с рибавирином, чем у пациентов, получавших интерферон альфа- 2Ь в комбинации с рибавирином. В исследовании 1 у 4 % (8/194) пациентов отмечали снижение количества абсолютных нейтрофилов до уровня ниже 500 клеток/мм 3 и у 4 % (8/194) пациентов наблюдали снижение количества тромбоцитов до уровня ниже 50 000/мм 3 при лечении препаратом ПегИнтрон в комбинации с рибавирином. Об анемии (гемоглобин <9,4 г/дл) сообщалось у 12 % (23/194) пациентов, получавших ПегИнтрон в комбинации с рибавирином.
Снижение количества лимфоцитов CD4.
Лечение препаратом ПегИнтрон в комбинации с рибавирином ассоциировано со снижением абсолютного количества CD4+ клеток на протяжении первых 4 недель без снижения процентного содержания CD4+ клеток. Снижение количества CD4+ клеток имело обратимый характер после снижения дозы или прекращения терапии. Применение препарата ПегИнтрон в комбинации с рибавирином не оказывало видимого отрицательного влияния на контроль ВИЧ виремии во время лечения и периода последующего наблюдения. Данные о безопасности ограничены (N=25) относительно пациентов с коинфекцией и количеством CD4+ клеток < 200/мкл.
Следует ознакомиться с инструкциями по применению антиретровирусных препаратов, которые используются одновременно при лечении вирусного гепатита С, для понимания и лечения токсичности, определенной для каждого препарата, и потенциала для перекрестной токсичности с препаратом ПегИнтрон и рибавирином.
В клини ческом исследовании при участии 107 детей и подростков (в возрасте от 3 до 17 лет), получавших лечение комбинацией препарата ПегИнтрон и рибавирина, у 25 % пациентов была необходимость коррекции дозы, чаще всего по причине анемии, нейтропении и снижения массы тела. В общем, профиль побочных реакций у детей и подростков был аналогичным профилю у взрослых, хотя у детей существует специфическая проблема, касающаяся задержки роста. В ходе комбинированного лечения на протяжении 48 недель препаратом ПегИнтрон и рибавирином наблюдалась задержка роста, обратимость которой маловероятна. Снижение массы тела и подавление роста наблюдались очень часто в ходе лечения (к окончанию лечения среднее снижение исходного перцентиля массы тела и роста составило 15 перцентиль и 8 перцентиль, соответственно), скорость роста была замедленной (< 3-го перцентиля у 70 % пациентов).
После лечения, к концу 24-й недели последующего наблюдения, средний показатель снижения (относительно исходного показателя) перцентиля массы тела и роста все еще составлял 3 перцентиль и 7 перцентиль, а у 20% детей сохранялась задержка роста (скорость роста <3-го перцентиля). По промежуточным данным длительной части последующего наблюдения в этом исследовании, у 22 % (16/74) перцентиль роста снизился на >15 перцентиль, из которых у 3 (4 %) детей было снижение >30 перцентиля при отсутствии лечения в течение более 1 года. В частности, снижение среднего перцентиля роста через 1 год длительного последующего наблюдения было более выражено у детей препубертатного возраста.
В этом исследовании наиболее частыми побочными реакциями у всех участников были пирексия (80 %), головная боль (62 %), нейтропения (33 %), усталость (30 %), анорексия (29 %) и эритема в месте инъекции (29 %). Только у 1 участника лечение было прекращено по причине развития побочной реакции (тромбоцитопения). Большинство побочных реакций, о которых сообщалось в исследовании, были легкой или умеренной степени тяжести. О тяжелых побочных реакциях сообщалось у 7 % (8/107) пациентов, которые включают: боль в месте инъекции (1 %), боль в конечности (1 %), головная боль (1 %), нейтропения (1 %), пирексия (4 %). Важными побочными реакциями, которые были связаны с лечением и возникали в этой группе пациентов, были: нервозность (8 %), агрессивность (3 %), злость (2 %), депрессия/депрессивное настроение (4 %), гипотиреоз (3 %), а 5 пациентов получали левотироксин для лечения гипотиреоза/повышения уровня ТТГ.
Ниже указаны побочные реакции, связанные с лечением, о которых сообщалось в исследовании с участием детей и подростков при лечении препаратом ПегИнтрон в комбинации с рибавирином. Эти реакции указаны ниже по классам систем органов и частоте: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1 ООО до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000) или неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).
В каждой группе частоты побочные реакции представлены согласно уменьшению серьезности. Побочные реакции, о которых сообщалось очень часто, часто и нечасто в клиническом исследовании при участии детей и подростков, получавших ПегИнтрон в комбинации с рибавирином.
Инфекции и инвазии: часто - грибковая инфекция, грипп, оральный герпес, средний отит, стрептококковый фарингит, назофарингит, синусит; нечасто - пневмония, аскаридоз, энтеробиоз, герпес зостер, целлюлит, инфекция мочевыводящего тракта, гастроэнтерит. Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, лейкопения, нейтропения; часто - тромбоцитопения, лимфаденопатия.
Нарушения со стороны эндокринной системы, часто - гипотиреоз.
Нарушения метаболизма и питания: очень часто - анорексия, снижение аппетита.
Нарушения со стороны психики: часто - суицидальное мышление 5 , попытка суицида 8 , депрессия, агрессивность, аффективная лабильность, злость, ажитация, тревожность, изменение настроения, беспокойство, нервозность, бессонница; нечасто - патологическое поведение, депрессивное настроение, эмоциональные нарушения, страх, ночные кошмары. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение; часто - дисгевзия, синкопе, нарушение внимания, сонливость, плохое качество сна; нечасто - невралгия, летаргия, парестезия, гипестезия, психомоторная гиперактивность, тремор. Нарушения со стороны органов зрения: часто - боль в глазах; нечасто - кровоизлияние в конъюнктиву, зуд в глазах, нечеткость зрения, фотофобия.
Нарушения со стороны слуха и лабиринта: часто - вертиго.
Нарушения со стороны сердца: часто - пальпитация, тахикардия.
Нарушения со стороны сосудистой системы: часто - приливы крови; нечасто - артериальная гипотензия, бледность.
Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, носовое кровотечение, фаринголарингеальная боль; нечасто - хрипы, дискомфорт в полости рта, ринорея.
Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто - абдоминальная боль, боль в верхней части живота, рвота, тошнота; часто - диарея, афтозный стоматит, хейлоз, изъязвления в полости рта, дискомфорт в полости рта, боль в полости рта; нечасто - диспепсия, гингивит.
Нарушения со стороны гепатобшиарного тракта: часто - гепатомегалия.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - алопеция, сухость кожи; часто - зуд, сыпь, эритематозная сыпь, экзема, акне, эритема; нечасто - реакции фоточувствительности, макуло-папулярная сыпь, эксфолиация кожи, нарушения пигментации, атопический дерматит, обесцвечивание кожи.
Нарушения со стороны мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия, артралгия; часто - мышечно-скелетная боль, боль в конечностях, боль в спине; нечасто - скованность в мышцах, подергивание мышц.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - протеинурия.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - дисменорея. Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата: очень часто - эритема в месте реакции, усталость, пирексия, оцепенение, гриппоподобное заболевание,
астения, боль, недомогание, раздражительность; часто - реакция в месте инъекции, зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, сухость кожи в месте инъекции, боль в месте инъекции, чувство холода; нечасто - боль в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, лицевая боль.
Лабораторные показатели: очень часто - снижение скорости роста (рост и/или масса тела снижены для возраста); часто - повышение уровня тиреостимулирующего гормона в крови, повышение уровня тироглобулина; нечасто - положительный тест на антитела к щитовидной железе.
Травмы и отравления: закрытая травма.
§ - классовый эффект препаратов, содержащих интерферон-альфа - о нем сообщалось при проведении стандартной терапии интерфероном у взрослых и детей; при применении препарата ПегИнтрон - сообщалось у взрослых пациентов.
Большинство изменений лабораторных показателей в клинических исследованиях препарата ПегИнтрон/рибавирина были легкими или умеренными. При снижении уровня гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов и при повышении уровня билирубина может требоваться снижение дозы или окончательное прекращение терапии. У некоторых пациентов, получавших ПегИнтрон в комбинации с рибавирином в клиническом исследовании, наблюдали изменения лабораторных показателей, на протяжении нескольких недель после окончания терапии показатели возвращались к исходным уровням.
Сообщалось о применении доз, в 10,5 раз превышавших предназначенную дозу. Сообщалось о применении максимальной суточной дозы 1 200 мкг на протяжении 1 дня. В общем, наблюдавшиеся побочные реакции при передозировке препарата ПегИнтрон сопоставимы с известным профилем безопасности препарата ПегИнтрон; однако тяжесть реакций может быть более высокой. Стандартные методы для усиления выведения лекарственных препаратов, например диализ, не продемонстрировали эффективности. Специфического антидота для препарата ПегИнтрон нет. Поэтому в случае передозировки рекомендовано симптоматическое лечение и тщательное наблюдение состояния пациента. Если возможно, врачам рекомендовано консультироваться с токсикологическим центром.
Результаты пробного исследования с многократным применением доз, в котором оценивались субстраты Р450 у пациентов с хроническим гепатитом С при применении препарата ПегИнтрон (1,5 мкг/кг) 1 раз в неделю на протяжении 4 недель, указывают на повышение активности CYP2D6 и CYP2C8/9. Не наблюдалось изменения активности CYP1А2, CYP3A4 или N-ацетилтрансферазы.
Следует с осторожностью применять пегинтерферон альфа-2Ь с препаратами, метаболизирующимися посредством CYP2D6 и CYP2C8/9, особенно с препаратами, имеющими узкое терапевтическое окно, такими как варфарин, фенитоин (CYP2C9) и флекаинид (CYP2D6).
Эти результаты могут частично быть связанными с улучшением метаболической способности из-за снижения воспаления печени у пациентов, получающих препарат ПегИнтрон. Поэтому рекомендовано соблюдать осторожность, если препарат ПегИнтрон начинают применять у пациентов с хроническим гепатитом, получающих препараты с узким терапевтическим окном, и с чувствительностью к незначительному ухудшению метаболизма в печени.
В фармакокинетическом исследовании многократного применения доз не наблюдалось фармакокинетических взаимодействий между препаратами ПегИнтрон и рибавирин.
Метадон.
У пациентов с хроническим гепатитом С, которые получали стабильную поддерживающую терапию метадоном и не получали пегинтерферон альфа-2Ь, при назначении дополнительно препарата ПегИнтрон (1,5 мкг/кг в неделю подкожно на протяжении 4 недель) наблюдали повышение показателя AUC R-метадона приблизительно на 15 % (95% ДИ для AUC составил 103-128%). Клиническое значение этих данных неизвестно; однако состояние пациентов следует контролировать относительно признаков и симптомов усиления седативного действия, а также угнетения дыхания. В частности, у пациентов, получающих метадон в высокой дозе, следует учитывать риск пролонгации интервала QTc.
Коинфекция вируса гепатита С и ВИЧ.
Нуклеозидные аналоги . Применение нуклеозидных аналогов (исключительно или в комбинации с другими нуклеозидами) приводило к развитию лактоацидоза. Фармакологически рибавирин повышает уровень фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов in vitro. Эта активность может повышать риск развития лактоацидоза, индуцированного пуриновыми нуклеозидными аналогами (например, диданозином или абакавиром). Одновременное применение рибавирина и диданозина не рекомендовано. Сообщалось о случаях митохондриальной токсичности, в частности о лактоацидозе и панкреатите, иногда с фатальным исходом (см. инструкцию по применению рибавирина). Сообщалось об обострении анемии по причине применения рибавирина, когда зидовудин был включен в схему лечения вирусного гепатита С, хотя точный механизм этого явления не известен. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендовано по причине повышенного риска развития анемии. Следует рассмотреть вопрос о замене зидовудина при комбинированной антиретровирусной терапии, если такова уже назначена. Это особенно касается пациентов с анемией, индуцированной зидовудином, в анамнезе. Клиническое исследование, в котором изучалась комбинация телбивудина (600 мг в сутки) с пегилированным интерфероном альфа-2а (180 мкг 1 раз в неделю подкожно), показало, что такая комбинация связана с повышенным риском развития периферической нейропатии. Механизм таких реакций не известен (см. инструкцию по применению телбивудина). Более того, безопасность и эффективность телбивудина в комбинации с интерферонами для лечения хронического гепатита В не продемонстрирована. По этой причине комбинация препарата ПегИнтрон и телбивудина противопоказана.
Этот препарат следует восстанавливать только предоставленным растворителем. Поскольку исследования совместимости не проводились, препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.
ПРИМЕНЕНИЕ У ДЕТЕЙ
Препарат не применяют у детей в возрасте младше 3 лет.
ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ АВТОТРАНСПОРТОМ И ДРУГИМИ МЕХАНИЗМАМИ
Пациенты, у которых возникает усталость, сонливость или спутанность сознания в период лечения препаратом ПегИнтрон, не должны управлять автотранспортом и механизмами.
Психика и центральная нервная система (ЦНС)
Тяжелые реакции со стороны ЦНС, в частности депрессия, суицидальное мышление или попытка суицида, наблюдались у некоторых пациентов во время лечения препаратом ПегИнтрон, а также в течение 6 месяцев после лечения. Другие реакции со стороны ЦНС, включающие агрессивное поведение (иногда направленное против других как гомицидальные идеи), биполярные нарушения, манию, спутанность сознания и изменение ментального статуса, наблюдались при применении альфа интерферонов. Состояние пациентов следует тщательно наблюдать относительно признаков и симптомов психических нарушений. При появлении таких симптомов лечащий врач должен помнить о потенциальной серьезности этих побочных реакций и рассмотреть вопрос о проведении соответствующего лечения. Если симптомы со стороны психики сохраняются или ухудшаются, или наблюдается суицидальное мышление, рекомендовано прекратить применение препарата ПегИнтрон и наблюдать состояние пациента, а при необходимости провести соответствующее психиатрическое лечение.
Пациенты с тяжелыми психическими состояниями в настоящее время или в анамнезе Если для пациента с тяжелым психическим состоянием (в настоящее время или в анамнезе) лечение пегинтерфероном альфа-2Ь является необходимым, его следует начинать только после обеспечения соответствующего индивидуального диагностического и терапевтического контроля психического состояния.
Применение препарата ПегИнтрон у детей и подростков с тяжелым психиатрическим состоянием (в настоящее время или в анамнезе) противопоказано. О суицидальном мышлении или попытках суицида сообщалось чаще у детей, получавших лечение комбинацией интерферона альфа-2Ь и рибавирина, чем у взрослых пациентов (2,4 % и 1 %) на протяжении лечения и 6-месячного периода наблюдения. У детей и подростков (как и у взрослых пациентов) также возникали другие побочные реакции со стороны психики (депрессия, эмоциональная лабильность, сонливость).
Пациенты, употребляющие/злоупотребляющие психоактивными веществами У пациентов с вирусным гепатитом С, которые одновременно употребляют психоактивные вещества (алкоголь, марихуана, и др.), высокий риск развития нарушений со стороны психики или обострения существующего нарушения психики при лечении интерфероном альфа. Если у таких пациентов лечение интерфероном альфа является необходимым, следует тщательно оценить наличие сопутствующих психических заболеваний и потенциал для применения других веществ и принять соответствующие меры перед началом терапии. Если необходимо, для оценки состояния, лечения и последующего наблюдения следует рассмотреть вопрос о междисциплинарном подходе, включая психолога или нарколога. Состояние пациента следует тщательно контролировать во время терапии, а также после прекращения лечения. Рекомендовано раннее вмешательство относительно повторного возникновения или развития психиатрических нарушений и применения психоактивных веществ.
Рост и развитие (дети и подростки)
На протяжении курса лечения длительностью 48 недель у пациентов в возрасте от 3 до 17 лет часто наблюдались снижение массы тела и замедление роста.
Имеющиеся данные за более длительный период лечения детей комбинацией препаратов интерферон/рибавирин также свидетельствуют о существенном замедлении роста (снижение перцентиля роста на >15 перцентилей по сравнению с исходным показателем) у 21 % детей, даже если лечение завершилось более 5 лет назад.
Индивидуальная оценка преимущества/риска у детей.
Ожидаемую пользу при лечении следует тщательно сопоставить с данными по безопасности, полученными в клинических исследованиях при участии детей и подростков.
Важно учитывать, что комбинированная терапия индуцирует задержку роста, а обратимость этого процесса не известна.
Риск следует сопоставить с такими характеристиками заболевания у ребенка, как факты прогрессирования заболевания (выраженный фиброз), сопутствующие заболевания, которые могут отрицательно влиять на прогрессирование заболевания (например, сопутствующая ВИЧ-инфекция), а также с прогностическими факторами относительно вирусологического ответа (генотип вируса гепатита С и вирусная нагрузка).
Если возможно, лечение ребенка следует проводить после пубертатного скачка роста чтобы снизить риск задержки роста. Нет данных относительно отдаленного влияния на половое созревание.
Более значимые оглушение сознания и кома, включая случаи энцефалопатии, наблюдались у некоторых пациентов (чаще пожилого возраста), получавших высокие дозы препарата для лечения злокачественных заболеваний. Поскольку эти эффекты обычно обратимого характера, у нескольких пациентов полное выздоровление наступало через 3 недели. Очень редко при применении интерферона альфа в высоких дозах наблюдались судороги.
Всем пациентам в отдельных исследованиях хронического гепатита С проводили биопсию печени до включения в исследование, но в некоторых случаях (например, пациенты с генотипом 2 и 3) проведение лечения было возможным без гистологического подтверждения. Следует придерживаться действующих руководящих указаний при решении о вопроса о необходимости проведения биопсии печени перед началом лечения.
Гиперчувствительность немедленного типа. Реакции гиперчувствительности немедленного типа (такие как крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) наблюдались редко в ходе терапии интерфероном альфа-2Ь. Если такие реакции возникают в период применения препарата ПегИнтрон, его следует немедленно отменить и назначить соответствующее медикаментозное лечение. Преходящая кожная сыпь не требует отмены препарата.
Сердечно-сосудистая система . Как и при применении интерферона альфа-2Ь, взрослые пациенты с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, инфарктом миокарда и/или с нарушениями сердечного ритма в настоящее время или в анамнезе, получающие лечение препаратом ПегИнтрон, должны находиться под постоянным наблюдением врача. Пациентам с патологией со стороны сердца перед началом лечения и в ходе терапии рекомендовано проводить ЭКГ-обследования. Аритмии сердца (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются стандартной терапии, но может потребоваться отмена препарата ПегИнтрон. Нет данных относительно детей или подростков с заболеваниями сердца в анамнезе.
Функция печени . Как и при применении всех интерферонов, препарат ПегИнтрон следует отменить в случае увеличения времени свертывания крови, что может указывать на декомпенсацию функции печени.
Лихорадка . Поскольку лихорадка может быть связана с гриппоподобным синдромом, о котором часто сообщалось в ходе лечения интерфероном, другие причины персистирующей лихорадки должны быть исключены.
Гидратация . У пациентов, получающих терапию препаратом ПегИнтрон, необходимо обеспечивать адекватную гидратацию, так как у некоторых пациентов при лечении альфа- интерферонами отмечали артериальную гипотензию, связанную с уменьшением объема жидкости в организме. В таких случаях может понадобиться проведение регидратации. Заболевания легких . Инфильтраты легких, пневмонит и пневмония, иногда с фатальным исходом, редко наблюдались у пациентов, получавших лечение интерфероном альфа. Всем пациентам, у которых возникает лихорадка, кашель, одышка или другие респираторные
симптомы, необходимо проводить рентгенографию грудной клетки. Если на рентгенограмме видны инфильтраты или есть признаки ухудшения функции легких, состояние пациента следует тщательно наблюдать и, если необходимо, отменить интерферон альфа. Немедленная отмена интерферона альфа и лечение кортикостероидами приводят к исчезновению побочных явлений со стороны легких.
Аутоиммунные заболевания . Сообщалось о возникновении аутоантител и аутоиммунных заболеваний во время лечения интерферонами альфа. Более высокий риск может быть у пациентов, предрасположенных к развитию аутоиммунных нарушений. Следует тщательно оценивать состояние пациентов с признаками или симптомами, свидетельствующими об аутоиммунных нарушениях, а также пересмотреть оценку польза-риск продолжения лечения интерфероном.
У пациентов, получающих лечение интерфероном при хроническом гепатите С, наблюдался синдром Вогта-Коянаги-Гарада. Этот синдром представляет собой гранулематозное воспалительное заболевание, поражающее глаза, слуховую систему, мозговые оболочки и кожу. Если есть подозрения на синдром Вогта-Коянаги-Гарада, антивирусную терапию следует прекратить и рассмотреть вопрос о проведении кортикостероидной терапии.
Изменения со стороны зрения . Об офтальмологических нарушениях, кровоизлияния в клетчатку, хлопковые пятна, обструкцию артерий или вен сетчатки, отек зрительного нерва, серозную отслойку сетчатки редко сообщалось после лечения интерферонами альфа. У всех пациентов перед лечением следует проводить офтальмологическое обследование. Всем пациентам с симптомами со стороны глаз, включая снижение остроты зрения или сужение полей зрения, следует немедленно провести полное офтальмологическое обследование. В ходе лечения препаратом ПегИнтрон рекомендовано периодически проверять зрение, особенно у пациентов с нарушениями, которые могут быть связаны с ретинопатией, например, при сахарном диабете или артериальной гипертензии. Следует рассмотреть вопрос об отмене препарата ПегИнтрон у пациентов при появлении или ухудшении течения офтальмологического заболевания.
Изменения со стороны щитовидной железы . Нечасто у пациентов, получающих лечение интерфероном альфа при хроническом гепатите С, наблюдались нарушения со стороны щитовидной железы - гипотиреоз или гипертиреоз. Приблизительно у 21% детей, получавших комбинированное лечение препаратами ПегИнтрон/рибавирин, наблюдалось повышение уровня тиреостимулирующего гормона, а приблизительно у 2% пациентов наблюдалось транзиторное снижение уровня гормона (ниже нижней границы нормы). Перед началом применения препарата ПегИнтрон следует определить уровни тиреостимулирующего гормона и при обнаружении какой-либо патологии со стороны щитовидной железы провести стандартное лечение. Следует определить уровни тиреостимулирующего гормона, если в ходе курса лечения у пациента возникают симптомы, указывающие на возможное нарушение функции щитовидной железы. При дисфункции щи товидн ой железы применение препарата ПегИнтрон можно продолжать при условии, что уровни тиреостимулирующего гормона могут сохраняться в пределах нормы при проведении медикаментозного лечения. Состояние детей и подростков следует контролировать каждые 3 месяца относительно признаков нарушения функции щитовидной железы (например, уровень тиреостимулирующего гормона).
Нарушения метаболизма . Наблюдалась гипертриглицеридемия и усиление выраженности триглицеридемии, иногда в тяжелой форме; по этой причине рекомендовано контролировать уровни липидов.
Коинфекция вируса гепатита С и ВИЧ Митохондриальная токсичность и лактоацидоз
Пациенты с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получающие высокоактивную антиретровирусную терапию, имеют более высокий риск развития лактоацидоза. Следует соблюдать меры предосторожности если препарат ПегИнтрон и рибавирин назначаются во время проведения высокоактивной антиретровирусной терапии (см. инструкцию на рибавирин).
Декомпенсация функции печени у пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ и прогрессирующим циррозом
У пациентов с коинфекцией и прогрессирующим циррозом, получающих высокоактивную противовирусную терапию, может быть высоким риск декомпенсации функции печени и смертельного исхода. Дополнительное лечение только интерферонами альфа или в комбинации с рибавирином может повышать риск для этой группы пациентов. Другие исходные факторы у пациентов с коинфекцией, которые могут быть связаны с высоким риском декомпенсации функции печени, включают лечение диданозином и повышение концентрации билирубина в сыворотке крови.
Состояние коинфицированных пациентов, получающих антиретровирусную и антигепатитную терапию, следует тщательно контролировать, оценивая показатель по шкале Чайлд-Пью в ходе терапии. У пациентов с прогрессирующей декомпенсацией функции печени следует немедленно отменить антигепатитную терапию и пересмотреть антивирусную терапию.
Патологические изменения показателей крови у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С и ВИЧ
У пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, получающих лечение пегинтерфероном альфа-2Ь/рибавирином и высокоактивную антиретровирусную терапию, может быть повышен риск патологических изменений показателей крови (нейтропения, тромбоцитопения и анемия) по сравнению с пациентами, инфицированными только вирусом гепатита С. Хотя в большинстве случаев патологические изменения могут исчезать при снижении дозы, в этой группе пациентов следует проводить постоянный мониторинг показателей крови.
У пациентов, получающих комбинацию ПегИнтрон/рибавирин и зидовудин, повышен риск развития анемии. По этой причине одновременное применение этой комбинации и зидовудина не рекомендовано.
Пациенты с низким уровнем CD4 клеток.
Относительно пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С и ВИЧ с уровнем CD4 клеток менее 200/мкл, данные по эффективности и безопасности терапии ограничены (N = 25), поэтому лечение пациентов с низким уровнем CD4+ клеток необходимо проводить с осторожностью.
Следует ознакомиться с инструкциями по применению антиретровирусных препаратов, которые применяются одновременно при лечении вирусного гепатита С, для понимания и лечения токсичности, определенной для каждого препарата, и потенциала для перекрестной токсичности с препаратами ПегИнтрон и рибавирин.
Дентальные и периодонтальные нарушения . О дентальных и периодонтальных нарушениях, которые могут приводить к выпадению зубов, сообщалось у пациентов с гепатитом С, которые получают комбинированное лечение препаратами ПегИнтрон и рибавирином. Кроме того, сухость во рту может оказывать повреждающее действие на зубы и слизистые оболочки полости рта при длительном лечении комбинацией препарата ПегИнтрон и рибавирина. Пациенты должны 2 раза в день тщательно чистить зубы и регулярно проходить стоматологическое обследование. Кроме того, у некоторых пациентов может возникать рвота, после чего следует тщательно прополоскать ротовую полость.
Пациенты с трансплантированными органами . Безопасность и эффективность монотерапии препаратом ПегИнтрон или его комбинации с рибавирином для лечения гепатита С у пациентов с трансплантированной печенью или другим органом не изучались. Предварительные данные указывают на то, что лечение интерфероном альфа может быть связано с повышением частоты отторжения пересаженной почки. Также сообщалось об отторжении пересаженной печени.
Другое . Поскольку сообщалось, что интерферон альфа обостряет псориатические заболевания и саркоидоз, применение препарата ПегИнтрон у пациентов с псориазом и саркоидозом рекомендовано только в случае, если потенциальная польза такого лечения оправдывает потенциальный риск.
Лабораторные анализы Перед началом лечения у всех пациентов следует провести общий и биохимический анализ крови, а также исследовать функцию щитовидной железы. Для начала терапии препаратом ПегИнтрон приемлемыми являются такие исходные значения показателей крови:
тромбоциты -> 100 000/мм 3 ;
нейтрофилы-> 1 500/ мм 3 ;
уровень ТТГ - должен быть в пределах нормы.
Лабораторные анализы следует проводить на 2 и 4 неделе лечения, и периодически в дальнейшем соответственно клиническим показаниям. Периодически в ходе лечения следует проверять уровни РНК-ВГС.
Важная информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих в состав препарата ПегИнтрон . У пациентов с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы или недостаточность сахарозы-изомальтозы, не следует применять этот препарат.
Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 0,7 мл, т.е. препарат практически не содержит натрия. В клиническом исследовании было продемонстрировано, что пегинтерферон альфа-2Ь в низкой дозе (0,5 мкг/кг/неделю) не эффективен как длительная поддерживающая монотерапия (при средней длительности 2,5 года) для предупреждения прогрессирования заболевания у пациентов с компенсированным циррозом без вирусологического ответа. Не наблюдалось статистически значащего влияния на период времени до развития первых клинических проявлений (декомпенсация функции печени, гепатоцеллюлярная карцинома, смерть и/или трансплантация печени) при сравнении с отсутствием терапии. По этой причине препарат ПегИнтрон не следует применять в качестве длительной поддерживающей монотерапии.
3 года. Не использовать по истечении срока годности.
