Антифосфолипидный синдром — клинико - лабораторный симптомокомплекс, включающий венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии (прежде всего, привычное невынашивание беременности), тромбоцитопению, а также разнообразные неврологические, кожные, сердечно - сосудистые, гематологические нарушения. Характерный иммунологический признак АФС — АТ к фосфолипидам. АФС развивается чаще на фоне СКВ (вторичный АФС) или при отсутствии другой системной аутоиммунной патологии (первичный АФС).
Код по международной классификации болезней МКБ-10:
Статистические данные. Частота — 30-60% больных СКВ. Частота обнаружения антифосфолипидных АТ (АФС - АТ) в общей популяции — 2-4%. Преобладающий возраст — 20-40 лет. Преобладающий пол — женский.
Этиология не известна. Транзиторное повышение АФС - АТ наблюдают на фоне бактериальных и вирусных инфекций (гепатит С, ВИЧ, инфекционный эндокардит, малярия), которые, однако, тромбозами сопровождаются редко. В настоящее время продолжают уточняться иммуногенетические особенности АФС. В ряде исследований в сыворотках родственников больных АФС обнаруживают АФС - АТ. Высказаны предположения о связи АФС с HLA - DR4, HLA - DR7, HLA - DRw53.
Патогенез. АФС - АТ связываются с фосфолипидами в присутствии b 2 - гликопротеина I, имеющего антикоагулянтную активность. При этом баланс прокоагулянтных и антикоагулянтных факторов плазмы крови смещается в сторону прокоагуляции (подавляется синтез антитромбина III, аннексина V и, напротив, усиливается синтез тромбоксана, фактора активации тромбоцитов, АТ к протромбину, протеину С, протеину S и пр.).
Классификация
Первичный АФС (при этом отсутствует связь с каким - либо заболеванием, способным вызвать образование АФС - АТ). Первичный АФС с преобладанием поражения ЦНС имеет ещё название — синдром Снеддона.
Вторичный АФС (на фоне другого системного аутоиммунного заболевания).
Катастрофический АФС (тяжёлое, часто фатальное состояние, характеризующееся множественными тромбозами и инфарктами внутренних органов, развивающихся в течение дней или недель). Часто провоцируется резкой отменой непрямых антикоагулянтов.
Клиническая картина. Рецидивирующий тромбоз.. Венозный (тромбофлебит глубоких вен голени, синдром Бадда - Киари, ТЭЛА) .. Артериальные: тромбоз коронарных артерий с развитием ИМ; тромбоз внутримозговых артерий. Рецидивирующие микроинсульты могут проявляться масками судорожного синдрома, деменции, психическими нарушениями. Акушерская патология, обусловленная тромбозом сосудов плаценты.. Рецидивирующие спонтанные аборты.. Внутриутробная гибель плода. Эклампсия. Хорея. Гематологические нарушения.. Гемолитическая анемия (положительная реакция Кумбса) .. Тромбоцитопения, редко сопровождающаяся геморрагическим синдромом.. Синдром Эванса (сочетание гемолитической анемии и тромбоцитопении) . Тромботический неинфекционный эндокардит варьирует от минимального, выявляемого только на ЭхоКГ, до тяжёлого поражения клапанов, требующего дифференциальной диагностики с инфекционным эндокардитом. Чаще поражается митральный клапан. Сопровождается эмболиями в сосуды головного мозга. Артериальная гипертензия.. Лабильная артериальная гипертензия, ассоциирующаяся с сетчатым ливедо и вовлечением ЦНС.. Стабильная артериальная гипертензия на фоне тромбоза почечных артерий или брюшного отдела аорты. Поражение лёгких: лёгочная гипертензия как исход подвторных ТЭЛА. Поражение почек: тромботическая микроангиопатия с развитием почечной недостаточности. Недостаточность функции надпочечников как результат тромбоза надпочечниковых артерий (редко) . Асептические некрозы костей (головки бедренной кости) . Поражение кожи: сетчатое ливедо, реже пурпура, ладонная и подошвенная эритема, гангрена пальцев как следствие тромбоза артерий конечностей.
Лабораторные данные. Наличие в плазме крови АТ к кардиолипину (класса IgG и IgM); выявляют с помощью иммуноферментного метода. Обнаружение в крови волчаночного антикоагулянта (АТ, блокирующие in vitro фосфолипидзависимые факторы свёртывания крови, подробно см. ниже в диагностических критериях) . Ложноположительная реакция фон Вассермана. Наличие АНАТ (50% случаев) . Тромбоцитопения. Положительная реакция Кумбса при гемолитической анемии.
Инструментальные данные. КТ или МРТ — для подтверждения тромбозов в ЦНС или брюшной полости. ЭхоКГ — тромботические наложения на створках клапанов (чаще митрального).
Диагностические критерии (предварительные критерии классификации АФС, 1999)
Для постановки достоверного диагноза АФС необходимы по крайней мере 1 клинический и 1 лабораторный критерий.
Клинические критерии
1. Сосудистый тромбоз.
Один или более эпизодов артериального, венозного тромбоза или тромбоза мелких сосудов, кровоснабжающих любой орган и ткань. За исключением тромбоза поверхностных вен, тромбоз необходимо подтвердить с помощью рентгеновской или допплер - ангиографии или морфологически. При морфологическом подтверждении признаки тромбоза выявляют в отсутствии выраженной воспалительной инфильтрации сосудистой стенки.
2. Акушерская патология.
(а) Одна или более необъяснимая гибель морфологически нормального плода до 10 нед беременности или
(б) Один или более эпизодов преждевременной гибели морфологически нормального плода до 34 нед беременности в связи с тяжёлой преэклампсией или эклампсией или плацентарной недостаточностью тяжёлой степени.
(в) Три или более эпизодов необъяснимых последовательно развивающихся спонтанных аборта до 10 нед беременности при исключении анатомических и гормональных нарушений у матери и хромосомных нарушений матери и отца.
Лабораторные критерии
1. Обнаружение в сыворотке крови с помощью стандартизованного иммуноферментного метода (позволяющего определять b 2 - гликопротеин - зависимые АТ) по крайней мере 2 раза в течение 6 нед АТ к кардиолипину IgG или IgM в средних или высоких титрах.
2. Выявление волчаночного антикоагулянта в плазме крови по крайней мере 2 раза в течение 6 нед стандартизованным методом, включающим несколько этапов.
(а) Удлинение фосфолипид - зависимого свёртывания крови при использовании скринингового теста (активированное ЧТВ, каолиновый тест, тест с ядом гадюки Рассела, ПВ).
(б) Неспособность корригировать удлинённое время свёртывания крови по данным скрининговых тестов при смешивании с нормальной бестромбоцитарной плазмой.
(г) Исключение других коагулопатий (ингибиторы фактора VIII или гепарина).
Дифференциальная диагностика. ДВС - синдром имеет сходную клиническую картину с катастрофическим АФС, однако, в отличие от него, катастрофический АФС чаще всего провоцируется резкой отменой непрямых антикоагулянтов и сопровождается высокой концентрацией АФС - АТ в крови. Инфекционный эндокардит сопровождается лихорадкой, обнаружением возбудителя в крови. Возможно обнаружение АФС - АТ в низких концентрациях в течение короткого промежутка времени. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура напоминает АФС наличием гемолитической анемии, тромбоцитопении, поражением ЦНС и почек. Однако при тромботической тромбоцитопенической пурпуре не обнаруживают АФС - АТ и каких - либо существенных изменений в коагулограмме; для этого заболевания характерно обнаружение в крови фрагментированных эритроцитов и Кумбс - отрицательная анемия.
ЛЕЧЕНИЕ
Общая тактика. Основная цель лечения — предотвращение тромбозов. Польза первичной профилактики (назначение ацетилсалициловой кислоты при обнаружении АФС - АТ до развития тромбозов) не доказана. Лечение достоверного АФС проводят пожизненно.
Режим. Следует избегать длительных неподвижных состояний (например, длительные авиаперелеты) во избежание провокации тромбозов. Лицам, принимающим непрямые антикоагулянты, не следует заниматься травматичными видами спорта. Не следует применять пероральные контрацептивы. Женщины должны понимать, что при планировании беременности варфарин необходимо заменить на сочетание гепарина с ацетилсалициловой кислотой еще до зачатия ребёнка.
Диета. Если больная принимает варфарин, следует ограничить приём продуктов, содержащих витамин К.
Лекарственное лечение. Непрямые антикоагулянты. Рецидивирующие тромбозы — показание к назначению непрямых антикоагулянтов (варфарин в начальной дозе 2,5-5 мг/сут с последующим поддержанием МНО в диапазоне 2,5-3,0). Не следует резко отменять применение варфарина во избежание развития катастрофического АФС. Прямые антикоагулянты. Гепарин применяют у беременных (см. ниже) или для лечения развивающегося тромбоза.. Нефракционированный гепарин стартовая доза 80 ЕД/кг, затем по 18 ЕД/кг/ч. Контроль активированного ЧТВ.. Низкомолекулярный гепарин по 1 мг/кг/сут, необходимость в регулярном контроле показателей гемостаза отсутствует. Антиагреганты. АФС — показание к назначению низких доз ацетилсалициловой кислоты (75-80 мг/сут). Возможно применение клопидогрела, тиклопидина, дипиридамола, однако доказательные сведения отсутствуют. Аминохинолиновые производные применяют у больных СКВ, т.к. обладают антитромботической и гиполипидемической активностью; препарат выбора — гидроксихлорохин по 400 мг/сут. ГК. Следует помнить о гиперкоагуляционных свойствах ГК, поэтому при лечении основного заболевания при вторичном АФС необходимо стремиться к использованию более низких доз препаратов. ГК назначают при тромбоцитопении, гемолитической анемии или (в режиме пульс - терапии) для лечения катастрофического АФС. Иммунодепрессанты. Циклофосфамид предлагается в дозе 2-3 мг/кг/сут (доказательные сведения отсутствуют) . В/в иммуноглобулин применяют при лечении катастрофического АФС, АФС у беременных и АФС с тромбоцитопенией (0,2-2 г/кг/сут в течение 4-5 дней).
Особенности у беременных. Непрямые антикоагулянты противопоказаны! . Ацетилсалициловую кислоту назначают со II триместра беременности по 80 мг/сут. Гепарин назначают с первых недель беременности, отменяют за 12 ч до предполагаемых родов, после родов его применяют ещё 10-12 дней (есть рекомендации продолжения гепаринотерапиии на протяжении периода лактации) .. нефракционированный гепарин по 5000 ЕД 2-3 р/сут.. низкомолекулярный гепарин по 1 мг/кг/сут. В/в иммуноглобулин применяют при неэффективности сочетанной терапии гепарином и ацетилсалициловой кислотой по 400 мг/кг/сут в течение 5 дней или 1000 мг/кг/сут 1-2 дня. В резистентных случаях описан положительный эффект плазмафереза, тем не менее имеется опасность провокации катастрофического АФС.
Осложнения . Поражения ЦНС: инсульты, деменция. Поражение почек: почечная недостаточность. ИМ (чаще у мужчин) . Гангрена дистальных отделов конечностей.
Прогноз. Прогностически неблагоприятными факторами в отношении рецидивирования тромбозов считают тромбоцитопению, артериальный тромбоз, стойкое увеличение титров АТ к кардиолипину, курение, приём пероральных контрацептивных препаратов, артериальную гипертензию, быструю отмену непрямых антикоагулянтов.
Синоним . Синдром Хьюджа. Синдром антикардиолипиновых АТ.
Сокращение. АФС - АТ — антифосфолипидные АТ.
МКБ-10 . D89.9 Нарушение, вовлекающее иммунный механизм, неуточнённое
Синдром Туретта наиболее часто встречается в практике детской психиатрии, поскольку распознается именно в детском возрасте. Впервые эта патология была описана в 1825 году французским врачом. В публикации были приведены наиболее яркие симптомы у ребенка семи лет, которые не поддавались лечению. Ввиду специфической симптоматики, болезнь ранее не считалась таковой – окружающие по своей неграмотности приписывали эти проявления «вселению дьявола», который и провоцировал на проявления болезни. Лишь после выхода вышеупомянутой статьи стало возможно рассматривать в заболевании клинические проявления судорог, что снимало все нелепые версии.
В 1885 году изучением таких состояний вплотную занялся Жиль де ла Туретт. Работая в клинике Ж. Шарко, Туретт имел возможность наблюдать определенное количество пациентов, которые имели этот синдром. Поскольку именно Туретт обосновал общие признаки для болезни и выделил ключевые симптомы, то именно в честь него и назвали болезнь – синдром Туретта.
На первом этапе своих исследований Туретт изучал копролалию и эхолалию – одни из ключевых признаков этого синдрома. Он выявил, что встречаются они чаще всего у мальчиков – в четыре раза чаще, чем у девочек. В связи с подобными наблюдениями Туретт сделал следующий вывод – болезнь предопределена генетически, однако выявить несущий ген не удалось. Здесь же встает вопрос о запускающем механизме процесса, что на сегодняшний этап решено в пользу дофаминергической гипотезы. Исследовано, что именно дофамин является тем запускающим механизмом поведенческих реакций, которые проявляются при синдроме Туретта.
Второй признак, который выделил и исследовал Туретт, — тики различной силы и продолжительности. Были выделены тики, которые являются стереотипными для определенной группы мышц, описаны их вариации и степень выраженности.
При синдроме Туретта оба признака могут быть выражены в различной степени с различной доминантностью. Некоторые проявления синдрома Туретта больные учатся контролировать (например, в школе, на работе), однако как показывает практика, в неофициальной обстановке эти проявления не заставляют себя ждать, словно выплескиваясь за целый день.
Причины заболевания точно не выяснены, однако связь с генетическим ношением довольно очевидна. Сюда же следует отнести ухудшение экологии, что непосредственно влияет на вынашивание плода и генетическим сбой на самом раннем этапе. На данный момент работа по выяснению этиологии синдрома Туретта продолжает проводиться.
Основным симптомом болезни Туретта являются тики. Они могут быть как моторными, так и вокальными. Моторные тики в свою очередь делятся на простые и сложные. Простые тики более короткие по продолжительности, они чаще всего выполняются одной группой мышц и быстро проходят. Чаще всего они заметны на лице. Это может быть частое моргание, появление гримас, вытягивание губ в трубочку, носовые вдохи, подергивание плечами, кистями рук, непроизвольные движения головой, втягивание мышц живота неожиданное выкидывание ноги вперед, непонятные движения пальцами, нахмуривание, сведение бровей в одну линию, пощелкивание челюстями, клацанье зубами.
К сложным моторным тикам можно отнести некоторые гримасы, подпрыгивания, непроизвольные касания частей своего тела, тела других людей, предметов. При некоторых расстройствах тики могут приносить вред пациенту – самопроизвольные удары головой об что угодно, прикусывание губ до крови, надавливание на глаза.
Вокальные тики – это прежде всего расстройства речи. Пациенты могут произносить бессмысленные, не нужные в разговоре звуки. В некоторых случаях это целые действия – покашливание, мычание, свист, щелканье. Если человек говорит правильно, но подобные включения присутствуют в речи, то создается впечатление заики или человека с умственными проблемами.
Сложные вокальные тики – это произношение не звуков, а целых слов и словосочетаний. В предложениях они чаще всего совсем не уместны, хотя и несут определенную смысловую нагрузку. Если такие предложения или звуки часто непроизвольно повторяются и человек усилием воли не может остановить подобные проявления, то такое явление называют эхолалией. Такое нарушение требует коррекции не только у невропатолога, но и у логопеда, поскольку часто пациенты с синдромом Туретта не могут членораздельно проговаривать некоторые слова. К этой же категории относится и копролалия – непроизвольное выкрикивание нецензурных слов, которые зачастую не направлены конкретному лицу, а лишь являются проявлением болезни. Часто эти симптомы появляются в виде приступов, которые могут обостряться в сезон.
Это заболевание в первую очередь диагностируется при наличии явных признаков – моторных и вокальных тиков. Поскольку в заболевании значительную роль играет генетический фактор, то чаще всего синдром Туретта замечают уже с детского возраста, когда ребенок еще не в состоянии волевыми усилиями контролировать свое состояние. При установлении синдрома Туретта выделяют стадии развития болезни. Для оценки той или иной стадии используют такие критерии, как характер, частота и тяжесть тиков, влияние их на адаптацию пациента в обществе, его психическое поведение, наличие соматических отклонений, сохранение способности к труду и обучаемости.
Для первой стадии характерны редкие тики, которые повторяются не чаще одного раза в две минуты. Такие симптомы, как правило, слабо выражены, они мало заметны для окружающих и не представляют для качества жизни пациента никаких отрицательных моментов. Больной может прекрасно контролировать тики, знает их предвестники и маскирует сам тик. Медикаментозное вмешательство не нужно.
Вторая стадия характеризуется более частыми тиками – от двух до четырех тиков в минуту. Такие подергивания заметны окружающим, но больные чаще всего при выработке определенных усилий могут контролировать тики. Обычно для общения с окружающими никаких препятствий не возникает, но у некоторых пациентов заметны состояния навязчивой тревожности, гиперактивности и нарушения внимания (в связи с ожиданием тика и неловкостью при его проявлении).
На третьей стадии тик происходит пять и более раз в минуту. Для третьей стадии характерно проявление и моторных и вокальных тиков, которые проявляются в различной степени. Больные уже не могут контролировать свое состояние и привлекают тем самым внимание окружающих. Чаще всего в обществе это воспринимается как признак недоразвитости, хотя умственное развитие таких пациентов ничуть не отстает от других. Тем не менее подобный апломб, наложенный на больных синдромом Туретта, провоцирует трудности в общении с людьми, такие пациенты часто закомплексованы, они не могут работать на определенных видах работы (например, работа с людьми). Из-за этой закомплексованности страдает психическая сфера больных – они чувствуют себя ущербными, ненужными, поэтому многие замыкаются, для них необходима социальная адаптация, медикаментозная поддержка.
Наиболее тяжелая степень – четвертая . У больных тики практически не прекращаются, они не могут их контролировать. Именно на этой стадии синдром Туретта чаще всего бывает сопряжен с психическими отклонениями, когда больные требуют реабилитации с помощью психолога.
Синдром Туретта вылечить очень трудно, но некоторые улучшения после лечения все же наблюдаются. Основная сложность при лечении – необходимость решения многих разносторонних проблем, которые координирует в себе болезнь, и необходимость точного подбора препарата. Для успешного лечения важно обследовать больного у педиатра, невропатолога, окулиста или психиатра – именно эти врачи в дальнейшем будут помогать в реабилитации больного.
Часто синдром Туретта требует некоторого наблюдения, чтобы выявить группы мышц, подверженные тикам, и периодичность этих подергиваний. Чтобы лечение стало успешным, между больным и врачом должно быть полное доверие и понимание, ведь некоторые симптомы пациент может постыдиться рассказать медику.
Варианты лечения синдрома Туретта зависят напрямую от степени тяжести заболевания. При первой степени, как правило, лечение не требуется. А вот дальнейшие состояния могут вызывать депрессивные, неуравновешенные состояния, где потребуется и психологическая реабилитация больного.
Для подавления тиков в первую очередь используют такие группы препаратов, как бензодиазепины (клоназепам, клоразепат, феназепам, лоразепам и диазепам), адреномиметики (клофелин, катапресс), нейролептики (тиаприд, оланзапин). При легких формах можно применять фенибут или баклофен. В период обострения назначаются более действенные препараты, такие как фторфеназин, галоперидол, пимозид.
Поскольку все эти лекарства могут оказывать значительные побочные действия, не могут применяться с другими лекарственными веществами и вызывают ограничения при применении (влияние на вождение транспортным средством, снижение внимания, сонливость), то их прописывает только врач, ведущий пациента, и выдаются они по рецепту.
На сегодня в России и за рубежом уже есть опыт хирургического лечения синдрома Туретта (вживление нейростимулятора), однако стойкого результата получить пока не удалось – через некоторое время признаки появились снова. К тому же при таких операциях велик риск побочных явлений, более серьезных для качества жизни, чем сам синдром Туретта.
Синонимы: Антитела к тиреоглобулину, АТ-ТГ, anti-thyroglobulin autoantibodies, Anti-Tg Ab, ATG.
Научный редактор: М. Меркушева, ПСПбГМУ им. акад. Павлова, лечебное дело; корректор: М. Мазур, КГМУ им. С. И. Георгиевского, терапевт.
Август, 2018
Тиреоглобулин (ТГ) – это прогормон - предшественник гормонов, крупный гликопротеин, который является исходным «материалом» в процессе образования тиреоидных гормонов тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) . Щитовидная железа – единственный в организме орган, производящий ТГ. Его продуцируют клетки здоровой щитовидной железы, а также клетки высокодифференцированных злокачественных образований, локализованных в ее тканях (аденокарцинома, папиллярная и фолликулярная).
При наличии эндокринных патологий или других аутоиммунных отклонений в организме начинается интенсивная выработка антител (АТ) к этому гормону, что приводит к нарушению планового производства Т3 и Т4.
АТ-ТГ могут снижать синтез гормонов щитовидной железы и вызывать гипотиреоз или наоборот, чрезмерно стимулировать железу, вызывая ее гиперфункцию.
Тест на антитела к тиреоглобулину (АТ-ТГ) позволяет выявить у пациента аутоиммунные заболевания щитовидной железы и своевременно начать заместительную гормонотерапию, которая также направлена на подавление активности антител.
Маркер на АТ-ТГ позволяет выявить аутоиммунные поражения щитовидной железы (болезнь Хашимото, диффузный токсический зоб, атрофический аутоиммунный тиреоидит и др.). Также анализ применяется для дифференциальной диагностики эндокринных патологий в йододефицитных районах и лечения детей, рожденных от матерей с повышенной концентрацией антител к ТГ. Кроме того, исследование на АТ-ТГ необходимо для контроля реабилитации больных с онкологией щитовидной железы. В этом случае целью тестирования является профилактика рецидивов заболевания и метастазирования.
По статистике АТ к ТГ определяются:
Согласно исследованиям, проведенным в 2012 году Британской Ассоциацией Дерматологов, у пациентов с витилиго выше риск аутоиммунных поражений щитовидной железы. 9,7% обследованных людей с витилиго имели АТ к ТГ .
Уровень антител может быть повышен и у здоровых людей (например, в 10% случаев у женщин в климактерическом периоде).
Показания к назначению анализа следующие:
Назначают и интерпретируют анализ на антитела к тиреоглобулину следующие специалисты:
Стандартный референсный диапазон АТ-ТГ:
Нормы, принятые в лаборатории Инвитро
Пациенту следует быть внимательным при подготовке к анализу и предельно честным со своим лечащим врачом. К примеру, если женщина скроет от специалиста факт приема оральных контрацептивов (противозачаточных) и при этом не отменит их, то результат на АТ-ТГ может быть ложно-положительным (недостоверным).
Изменения в структуре тканей щитовидной железы также могут исказить результат.
Отсутствие же антител в биоматериале может быть обусловлено и другими патологическими процессами:
Синтез антител могут ограничивать лимфоциты, что тоже даст отрицательные результаты анализа.
Важно! Интерпретация результатов всегда проводится комплексно. Поставить точный диагноз на основании только одного анализа невозможно.
Важно! наличие антител к тиреоглобулину в организме беременной женщины повышает риск дисфункции щитовидной железы у эмбриона и новорожденного.
При диагностике патологий количество антител не дает полной информации о стадии и тяжести течения заболевания.
Превышение нормы антител говорит о следующих патологиях:
Расшифровку результатов может проводить квалифицированный специалист – эндокринолог, акушер-гинеколог, онколог, педиатр и т.д.
Для проведения исследования используется биологический материал – венозная кровь.
Чтобы получить объективный и точный результат обследования, необходимо знать и соблюдать правила подготовки к процедуре.
Проблема тромбофилии весьма актуальна для врачей различных специальностей как взрослой, так и детской практики. Одним из наиболее ярких и прогностически опасных состояний, проявляющихся рецидивирующими тромбозами, является антифосфолипидный синдром (АФС), в основе которого лежит формирование антифосфолипидных антител (аФЛ-АТ) – гетерогенных антител (АТ) к содержащимся в плазме отрицательно заряженным мембранным фосфолипидам.
Е.Н. Охотникова, Т.П. Иванова, О.Н. Кочнева, Г.В. Шклярская, С.В. Мазур, Е.А. Ошлянская, Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, Украинская детская специализированная больница «Охматдет»
Низкая концентрация аФЛ-АТ может обнаруживаться и у здоровых людей (естественные АТ), однако при повышении их содержания происходит развитие самостоятельного клинического синдрома. Прикрепляясь к стенкам сосудов, тромбоцитам, непосредственно вступая в реакции свертывания крови, аФЛ-АТ приводят к развитию тромбозов.
Изучение аФЛ-АТ началось еще в 1906 г., когда Вассерманом был разработан серологический метод диагностики сифилиса (реакция Вассермана – RW). В начале 40-х годов ХХ века установлено, что основным компонентом, с которым реагируют АТ (реагины) в реакции Вассермана, является отрицательно заряженный фосфолипид – кардиолипин. Через 10 лет в сыворотке крови больных системной красной волчанкой (СКВ) обнаружили ингибитор свертывания крови, который был назван волчаночным антикоагулянтом (ВА). Вскоре было установлено, что при СКВ продукция ВА сопровождается не кровоточивостью, а парадоксальным повышением частоты развития тромбозов. Разработка методов радиоиммунологического и иммуноферментного анализов позволила определять АТ к кардиолипину (аКЛ) и изучать роль аФЛ-АТ при различных заболеваниях. Оказалось, что аФЛ-АТ являются серологическим маркером своеобразного симптомокомплекса, включающего венозные и/или артериальные тромбозы, привычное невынашивание беременности, другие формы акушерской патологии, тромбоцитопению и неврологические, кожные, сердечно-сосудистые, гематологические нарушения. В 1986 г. G.R.V. Hughes и соавт. назвали этот симптомокомплекс антифосфолипидным синдромом, а спустя 8 лет на VI Международном симпозиуме по аФЛ-АТ предложено именовать АФС синдромом Hughes по имени английского ревматолога, впервые описавшего его и внесшего наибольший вклад в разработку этого вопроса.
Распространенность АФС в популяции неизвестна, аКЛ выявляются в сыворотке у 2-4% населения . Иногда аФЛ-АТ обнаруживаются при воспалительных, аутоиммунных и инфекционных заболеваниях (сифилисе, болезни Лайма, ВИЧ-инфекции, гепатите С и др.), злокачественных опухолях (парапротеинемических гемобластозах, лимфолейкозах), при длительном приеме ряда медикаментов (оральных контрацептивов, психотропных средств и пр.). Заболевание развивается преимущественно в молодом возрасте, описано у детей и даже у новорожденных . АФС чаще выявляется у женщин. Клинически АФС проявляется у 30% больных с ВА и у 30-50% пациентов, имеющих умеренный или высокий уровень аКЛ-IgG. Антифосфолипидные антитела обнаруживают у 21% лиц молодого возраста, перенесших инфаркт миокарда, и у 18-46% перенесших инсульт, у 12-15% женщин с рецидивирующими спонтанными абортами, у 1/3 больных СКВ. При наличии аФЛ-АТ на фоне СКВ риск развития тромбозов составляет 60-70%, при их отсутствии – 10-15%.
Причины АФС неизвестны. Повышение уровня аФЛ-АТ (как правило, транзиторное) наблюдается на фоне широкого спектра бактериальных и вирусных инфекций, но тромбозы в этих случаях развиваются редко, что объясняется различиями иммунологических свойств аФЛ-АТ при АФС и инфекциях. Тем не менее, предполагают, что развитие тромботических осложнений в рамках АФС может быть связано с латентной инфекцией . Отмечено повышение частоты обнаружения аФЛ-АТ в семьях больных АФС, описаны случаи АФС (чаще первичного) у членов одной семьи и определенная связь между гиперпродукцией аФЛ-АТ и носительством некоторых антигенов главного комплекса гистосовместимости, а также генетическими дефектами комплемента.
Антифосфолипидные антитела – гетерогенная группа АТ, реагирующих с широким спектром фосфолипидов и фосфолипидсвязывающих белков. К аФЛ-АТ относятся аКЛ, АТ к фосфатидилсерину, фосфатидилэтаноламину, β 2 -гликопротеин (ГП)-1-кофакторзависимые АТ, аннексин-V-зависимые АТ, АТ к протромбину, АТ к волчаночному антикоагулянту. ВА достаточно неоднороден, его обнаруживают не только при СКВ. Он вызывает удлинение активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ) in vitro , но in vivo инициирует гиперкоагуляцию и тромбозы .
Взаимодействие аФЛ-АТ с фосфолипидами представляет собой сложный процесс, в реализации которого важную роль играют так называемые кофакторы. Установлено, что аКЛ связываются с кардиолипином в присутствии аКЛ-кофактора, являющегося β 2 -ГП-1, циркулирующим в нормальной плазме в ассоциации с липопротеинами (он также обозначается как аполипопротеин Н) . β 2 -ГП-1 обладает естественной антикоагулянтной активностью. АТ, присутствующие в сыворотке больных АФС, на самом деле распознают антигенные детерминанты не анионных фосфолипидов (кардиолипин), а конформационные эпитопы (неоантиген), формирующиеся в процессе взаимодействия β 2 -ГП-1 с фосфолипидами. Напротив, при инфекционных заболеваниях присутствуют главным образом АТ, реагирующие с фосфолипидами в отсутствие β 2 -ГП-1.
Антифосфолипидные антитела способны перекрестно реагировать с компонентами эндотелия, включая фосфатидилсерин (анионный фосфолипид) и другие отрицательно заряженные молекулы (гепарансульфат протеогликана, хондроэтинсульфатный компонент тромбомодулина). Они подавляют синтез простациклина клетками эндотелия, стимулируют синтез фактора Виллебранда, индуцируют активность тканевого фактора эндотелиальными клетками, стимулируют прокоагулянтную активность, ингибируют гепаринзависимую активацию антитромбина-III и гепарин-опосредованное образование антитромбин-III-тромбинового комплекса, усиливают синтез фактора активации тромбоцитов клетками эндотелия. Предполагается, что особенно важную роль в процессе взаимодействия аФЛ-АТ и клеток эндотелия играет β 2 -ГП-1. β 2 -ГП-1-зависимое связывание аФЛ-АТ и интимой сосудов приводит к активации клеток эндотелия (гиперэкспрессии клеточных молекул адгезии, увеличению прилипания моноцитов к клеткам эндотелия), индуцирует их апоптоз, что в свою очередь увеличивает прокоагулянтную активность эндотелия. Мишенью для аФЛ-АТ могут являться и белки, регулирующие коагуляционный каскад, – белки С, S и тромбомодулин, экспрессирующиеся на мембране клеток эндотелия .
Провоцировать запуск каскада иммунных реакций, приводящих к формированию тромбозов при АФС, могут разнообразные триггеры (табл. 1).
В основе АФС лежит невоспалительная тромботическая васкулопатия с поражением сосудов любого калибра и локализации, в связи с чем спектр клинической симптоматики чрезвычайно разнообразен. В рамках АФС описаны патология центральной нервной системы (ЦНС), сердечно-сосудистой системы, нарушение функции почек, печени, эндокринных органов, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). С тромбозом сосудов плаценты связывают развитие некоторых форм акушерской патологии (см. «Предварительные классификационные критерии АФС»). Характерной особенностью АФС является частое рецидивирование тромбозов. Примечательно, что если первым проявлением АФС был артериальный тромбоз, то в последующем у большинства больных наблюдались артериальные тромбозы, а у пациентов с первым венозным тромбозом – венозные. Венозный тромбоз – наиболее частое проявление АФС. Тромбы обычно локализуются в глубоких венах нижних конечностей, а также в печеночных, портальных, поверхностных и других венах. Характерны повторные эмболии из глубоких вен нижних конечностей в легкие, иногда приводящие к легочной гипертензии.
При тромбозе симптомы чаще появляются незаметно, исподволь, нарушение функции органа нарастает постепенно, имитируя какое-либо хроническое заболевание (цирроз печени и др.). Закупорка сосуда оторвавшимся тромбом, напротив, приводит к развитию «катастрофического» нарушения функций органа. Так, тромбоэмболия легочной артерии проявляется приступами удушья, болью в грудной клетке, кашлем, иногда кровохарканьем.
АФС (чаще первичный, чем вторичный) – вторая по частоте причина синдрома Бадда-Киари (облитерирующий флебит или тромбофлебит печеночных вен травматического, инфекционного генеза с гепатомегалией, реже спленомегалией, асцитом, нарастающей гепатоцеллюлярной недостаточностью, иногда гипохолестеринемией, гипогликемией) . Тромбоз центральной вены надпочечников часто ведет к их недостаточности. Тромбоз внутримозговых артерий, приводящий к инсульту и транзиторным ишемическим атакам, – наиболее частая локализация артериального тромбоза при АФС. Рецидивирующие ишемические микроинсульты иногда протекают без ярких неврологических нарушений и могут манифестировать судорогами, мультиинфарктной деменцией (напоминающей болезнь Альцгеймера), психическими нарушениями.
Вариантом АФС является синдром Снеддона (рецидивирующие тромбозы мозговых сосудов, сетчатое ливедо, артериальная гипертензия) . Описаны другие неврологические нарушения , в том числе мигренозная головная боль, эпилептиформные приступы, хорея, поперечный миелит, которые, однако, не всегда можно связать с сосудистым тромбозом. Иногда неврологические нарушения при АФС напоминают таковые при рассеянном склерозе.
Одним из частых кардиологических признаков АФС является поражение клапанов сердца от минимальных нарушений, выявляемых только при эхокардиографии (небольшая регургитация, утолщение створок клапанов), до тяжелых пороков сердца (стеноз или недостаточность митрального, реже аортального или трикуспидального клапанов). В ряде случаев быстро развивается тяжелое поражение клапанов с вегетацией, обусловленной тромботическими наслоениями, неотличимыми от инфекционного эндокардита. Вегетации на клапанах при сочетании с геморрагиями в подногтевое ложе и симптомом барабанных палочек затрудняют дифференциальную диагностику с инфекционным эндокардитом. Описано развитие сердечных тромбов, имитирующих миксому сердца. Тромбоз коронарных артерий считается одной из возможных локализаций артериального тромбоза, связанного с синтезом аФЛ-АТ. Другая форма коронарной патологии при АФС – острый или хронический рецидивирующий тромбоз мелких внутримиокардиальных коронарных сосудов, развивающийся в отсутствие признаков воспалительного поражения основных ветвей коронарных артерий. Полагают, что этот процесс может привести к патологии миокарда, напоминающей кардиомиопатию с признаками регионарного или общего нарушения сократимости миокарда и гипертрофией левого желудочка .
Распространенным осложнением АФС является артериальная гипертензия (АГ) , которая может быть лабильной, часто сочетающейся с сетчатым ливедо и поражением церебральных артерий при синдроме Снеддона, или стабильной, злокачественной, с признаками гипертонической энцефалопатии. Развитие АГ при АФС может быть связано со многими причинами: тромбозом почечных сосудов, инфарктом почек, тромбозом брюшного отдела аорты (псевдокоарктацией) и интрагломерулярным тромбозом почек . Отмечена связь между гиперпродукцией аФЛ-АТ и развитием фиброзно-мышечной дисплазии почечных артерий. Особого внимания в плане развития АГ требуют пациенты, имеющие высокое артериальное давление, особенно нижнее, часто меняющееся в течение дня.
Поражение почек при АФС обусловлено внутриклубочковым микротромбозом – почечной тромботической микроангиопатией, последующим развитием гломерулосклероза, ведущего к нарушению функции почек . Поражение сосудов печени может привести к увеличению ее размеров, асциту, повышению концентрации печеночных ферментов в крови.
Редким осложнением АФС считается тромботическая легочная гипертензия , связанная как с рецидивирующими венозными эмболиями, так и с местным тромбозом сосудов легких. При первичной легочной гипертензии обнаружено повышение уровня аФЛ-АТ только у больных с веноокклюзионной болезнью и тромбированием легочных сосудов. Описано несколько случаев первичного АФС в виде альвеолярных геморрагий, легочного капиллярита и микрососудистого тромбоза вплоть до развития «шокового» легкого.
Одним из наиболее характерных признаков АФС является акушерская патология (частота – 80%): привычное невынашивание беременности, рецидивирующие спонтанные аборты, внутриутробная гибель плода, преэклампсия. Потеря плода может наступать в любые сроки беременности, но несколько чаще в I триместре, чем во II и III. Кроме того, синтез аФЛ-АТ ассоциирован и с поздним гестозом, преэклампсией, эклампсией, задержкой внутриутробного развития плода, преждевременными родами. У женщин с СКВ именно АФС вызывает прерывание беременности. Развитие тромбозов описано у новорожденных от матерей с АФС и, вероятно, связано с трансплацентарной передачей аФЛ-АТ .
Поражение кожи при АФС характеризуется сетчатым ливедо (кружевной, тоненькой сеточкой сосудов на поверхности кожи, больше заметной на холоде), трудно поддающимися лечению язвами, псевдоваскулитными и васкулитными поражениями, периферической гангреной (некрозом кожи или отдельных пальцев рук или ног). Описано повышение уровня аФЛ-АТ при болезни Дего (очень редкой системной васкулопатии с распространенными тромбозами кожи, ЦНС и ЖКТ) .
Типичным гематологическим признаком АФС является тромбоцитопения , чаще умеренная (70-100х106/л), которая не требует специального лечения. Развитие геморрагических осложнений отмечается редко и связано с дефектом специфических факторов свертывания крови, патологией почек или передозировкой антикоагулянтов. Часто наблюдается Кумбс-позитивная гемолитическая анемия, реже – синдром Эванса (сочетание тромбоцитопении и гемолитической анемии) .
Для определения уровня аФЛ-АТ в сыворотке крови используют:
В практической деятельности чаще всего определяют аКЛ и ВА.
Различают первичный и вторичный АФС. В случае отсутствия каких-либо признаков тех или иных заболеваний в течение не менее 5 лет с момента появления первого симптома АФС такой вариант считают первичным. Полагают, что около 50% больных страдают первичной формой АФС. Однако вопрос о нозологической самостоятельности первичного АФС до конца не ясен. Есть данные о том, что первичный АФС может быть вариантом начала СКВ. Наоборот, у некоторых больных с классической СКВ в дебюте в дальнейшем на первый план выходят признаки АФС. Дифференциальный диагноз первичного и вторичного АФС весьма затруднителен. Для первичного АФС не характерно наличие эритемы в виде бабочки, дискоидных высыпаний, фотодерматита, афтозного стоматита, артрита, серозита, синдрома Рейно, антинуклеарного фактора (АНФ) в высоком титре, АТ к нативной ДНК или Sm-антигену. При вторичном АФС чаще отмечаются гемолитическая анемия, тромбоцитопения, лимфопения, нейтропения и низкие уровни С4-компонента комплемента .
Выделяют следующие основные формы АФС :
«Катастрофический» АФС (КАФС) имеет наиболее тяжелый прогноз. У большинства пациентов с КАФС отмечается микроангиопатия с окклюзией мелких сосудов различных органов, преимущественно почек, легких, головного мозга, сердца и печени. У некоторых больных развивается тромбоз крупных сосудов. Нередко при КАФС тромбоз сочетается с тромбоцитопенией и/или гемолитической анемией .
Развитие КАФС отмечено у больных разного возраста, в том числе и у детей в возрасте до 15 лет. Он нередко возникает при первичном АФС, из ревматических заболеваний – наиболее часто при СКВ и лишь в отдельных случаях при других нозологиях. Следует подчеркнуть, что у 1/2-1/3 больных инициирующими КАФС факторами являются инфекции, что связано с феноменом молекулярной мимикрии между бактериальными антигенами и β 2 -ГП-1-аутоантигеном. Инициирующими факторами развития КАФС могут быть бактериальные токсины, хирургическое вмешательство, проведение инвазивного инструментального исследования, травмы, отмена антикоагулянтов, назначение ряда медикаментов (тиазидов, каптоприла, эстрогенсодержащих препаратов и др.). При вторичном АФС развитие КАФС может быть обусловлено обострением основного заболевания. Вместе с тем КАФС при СКВ обычно возникает внезапно на фоне умеренной активности заболевания, нередко у пациентов, находящихся на диспансерном мониторинге.
Течение АФС, тяжесть и распространенность тромбозов, их рецидивирование непредсказуемы и в большинстве случаев не коррелируют с изменением титров аФЛ-АТ и активностью СКВ. У одних больных АФС проявляется венозными тромбозами, у других – инсультом, у третьих – акушерской патологией или тромбоцитопенией.
Риск развития тромбоза у больных с АФС очень значителен и достигает 70% после эпизода венозного тромбоза и 90% – после артериального . Он наиболее высок:
а) у лиц молодого возраста с постоянно высоким уровнем аКЛ (β 2 -ГП-1-зависимой популяции АТ), ВА или АТ к β 2 -ГП-1;
б) при одномоментном обнаружении аКЛ и ВА;
в) при наличии рецидивирующих тромбозов и/или акушерской патологии в анамнезе;
г) при наличии других факторов риска тромботических нарушений (АГ, гиперлипидемии, курение, прием оральных контрацептивов), при обострении основного заболевания (СКВ), наличии сопутствующих мутаций факторов свертывания крови;
д) при быстрой отмене непрямых антикоагулянтов;
е) при сочетании высоких титров аФЛ-АТ с другими нарушениями свертывания, прежде всего мутацией V фактора свертывания крови, а возможно, и дефицитом других белков (антитромбина-ІІІ, протеинов С и S), гомоцистеинемией.
Диагностика АФС основана на определенных сочетаниях клинических признаков и титров аФЛ-АТ. На рабочей конференции по аФЛ-АТ, проведенной в г. Саппоро (Япония) в 1998 г., сформулированы и предложены к апробации новые диагностические критерии .
Сосудистый тромбоз
Один или более клинических эпизодов артериального, венозного тромбоза или тромбоз мелких сосудов в любой ткани или органе; тромбоз должен быть подтвержден визуализацией изображения, допплеровским исследованием или морфологически, за исключением поверхностных венозных тромбозов; морфологическое подтверждение должно быть представлено тромбозом без наличия значительного воспаления сосудистой стенки.
Патология беременности
а) один или более случаев внутриутробной гибели морфологически нормального плода после 10 нед гестации (нормальные морфологические признаки плода документированы при ультразвуковом исследовании (УЗИ) или непосредственном осмотре плода);
б) один или более случаев преждевременных родов морфологически нормального плода до 34 нед гестации из-за выраженной преэклампсии/эклампсии или плацентарной недостаточности;
в) три или более последовательных случая спонтанных абортов до 10 нед гестации (исключения – анатомические дефекты матки, гормональные нарушения, материнские или отцовские хромосомные нарушения).
Примечание. Определенный АФС диагностируется при наличии одного клинического и одного лабораторного критериев.
Дифференциальная диагностика АФС проводится с широким спектром заболеваний, протекающих с сосудистыми нарушениями, в первую очередь с системными васкулитами. Необходимо подчеркнуть, что при АФС наблюдается очень большое количество клинических проявлений (псевдосиндромов), которые могут имитировать васкулиты, инфекционный эндокардит, опухоли сердца, рассеянный склероз, гепатит, нефрит и др. В то же время АФС может сочетаться с различными заболеваниями, например c системными васкулитами. АФС должен быть заподозрен в случаях развития тромботических нарушений (особенно множественных, рецидивирующих, с необычной локализацией), тромбоцитопении и акушерской патологии у пациентов молодого и среднего возраста, а также при необъяснимом тромбозе у новорожденных, при некрозе кожи на фоне лечения непрямыми антикоагулянтами и у больных с удлиненным АПТВ при скрининговом исследовании.
У детей и подростков АФС наиболее ярко и часто проявляется при СКВ.
Частота АФС при СКВ у детей составляет 35%, что совпадает с его распространенностью у взрослых с этой патологией . Частота развития тромбозов у больных СКВ зависит от типа обнаруживаемых у них аФЛ-АТ: при наличии ВА она равна 61%, в случае обнаружения аКЛ – 52%, при их отсутствии – 24%.
Анализ течения АФС у детей с СКВ показал, что симптомы синдрома Hughes могут появиться в любом периоде заболевания, причем у 20% лиц его признаки наблюдаются уже в дебюте CКВ.
Спектр клинических и лабораторных признаков АФС при СКВ у детей представлен в таблице 2 . У детей с СКВ и АФС по частоте преобладает тромбоз мелких сосудов кожи. Кожные симптомы могут быть первым его проявлением у пациентов, у которых в дальнейшем развивается мультисистемный тромбоз.
Характерный признак АФС у детей – сетчатое ливедо, часто в сочетании с церебральной патологией (синдром Снеддона). Вместе с тем ливедо отмечается и при других аутоиммунных процессах (узелковом полиартериите, криоглобулинемии), инфекциях, а также в мягкой форме у девочек-подростков, что требует дифференциации .
Яркое проявление АФС у детей – дистальная ишемия кожи, проявляющаяся стойкими эритематозными или лиловыми пятнами на пальцах рук и ног и в некоторых случаях сопровождающаяся дигитальным некрозом. У детей реже, чем у взрослых, наблюдаются такие проявления АФС, как тромбоз вен конечностей и хронические язвы голеней и стоп.
Среди неврологических нарушений наиболее часто при СКВ у детей отмечаются признаки ишемической энцефалопатии, нарушение когнитивных функций, психические расстройства, мигренеподобные цефалгии, реже – эписиндром, хореические гиперкинезы, транзиторные нарушения мозгового кровообращения (табл. 2).
У детей с СКВ и аФЛ-АТ отмечается повышенная частота вегетаций на клапанах и митральной регургитации, которые могут быть источником эмболизации. Часто выявляются признаки нарушения коронарного кровообращения и легочной гипертензии. Развитие последней при наличии аФЛ-АТ может быть связано с тромбозом сосудов легких in situ .
Лечение АФС остается нерешенной проблемой и представляет сложную задачу в связи с неоднородностью патогенетических механизмов, полиморфизмом клинических проявлений, отсутствием достоверных клинических и лабораторных прогностических критериев рецидивирования тромбоза. Лечение основывается на эмпирических принципах и направлено на устранение гиперкоагуляции и подавление иммунных механизмов АФС . Терапия должна проводиться комплексно и включать лечение острых тромбозов и профилактику их рецидивирования. Лечение проводится только под контролем врача!
Лечение острых тромбозов. Центральное место в лечении острых тромботических осложнений при АФС занимают прямые антикоагулянты – гепарин, в частности препараты низкомолекулярного гепарина (фраксипарин). Дополнительно назначают непрямой антикоагулянт, антагонист витамина К – варфарин. При этом лечение начинают с назначения гепарина, чем достигается быстрый антикоагулянтный эффект, а по достижении удлинения протромбинового времени гепарин можно заменить варфарином для поддержания гипокоагуляции на уровне международного нормализованного отношения (МНО) в пределах 2-3 .
При КАФС с полиорганным тромбозом необходимо неотложное интенсивное лечение с использованием всего арсенала методов интенсивной и противовоспалительной терапии, применяемого в критических состояниях при лечении основного заболевания.
Эффективность терапии зависит от возможности устранения факторов, провоцирующих развитие данного АФС, и включает:
Перспективно для лечения КАФС использование тромболитических препаратов – активированного плазмина (фибринолизина) или активаторов плазминогена (урокиназы, антистреплазы, альтеплазы), однако назначение данных средств сопряжено с высоким риском развития кровотечений, что ограничивает возможности их широкого применения.
Профилактика рецидивирования тромбозов. У больных с высоким уровнем аФЛ-АТ, но без клинических признаков АФС можно ограничиться назначением небольших доз (1-2 мг/кг/сут – 50-100 мг/сут, в среднем 75 мг/сут) ацетилсалициловой кислоты (АСК) (табл. 3). Эти пациенты требуют тщательного амбулаторного мониторинга, так как риск тромбозов у них весьма высок. Наиболее эффективен для профилактики тромбоза любой локализации сочетанный прием варфарина (МНО=1,5) и АСК в низких дозах . Вместе с тем при лечении антикоагулянтами высок риск развития осложнений, в связи с чем необходимы регулярный лабораторный контроль и динамическое наблюдение за больным. Противопоказаниями к их приему являются беременность (могут вызывать нарушение развития нервной системы у плода) и язвенные заболевания ЖКТ; данные средства следует с осторожностью применять при поражении печени или почек.
Лечение первичного АФС ГКС и циклофосфамидом, как правило, неэффективно, за исключением случаев КАФС. Более того, есть данные о том, что длительная ГКС-терапия может увеличивать риск рецидивирования тромбозов. Умеренная тромбоцитопения чаще всего не требует лечения или корригируется небольшими дозами ГКС. Иногда при резистентных к ГКС формах тромбоцитопении эффективны низкие дозы АСК, дапсон, даназол, гидроксихлорохин, варфарин. У больных с тромбоцитопенией в пределах 50-100х10 6 /л можно использовать небольшие дозы варфарина, а более существенное снижение уровня тромбоцитов диктует необходимость назначения ГКС или ВВИГ.
У пациентов с СКВ и АФС развитие тромбозов может быть сопряжено с поражением эндотелия сосудов в связи с текущим васкулитом на фоне обострения основного заболевания, поэтому контроль его активности и предупреждение рецидивов путем проведения базисной терапии крайне важны. Снижение активности СКВ сопровождается снижением уровня аФЛ-АТ, что уменьшает вероятность развития тромбоза.
Интенсивность рекомендуемой терапии при наличии в крови больного СКВ аФЛ-АТ существенно варьирует в зависимости от тяжести состояния, а также данных анамнеза и др. При отсутствии клинических признаков АФС и дополнительных факторов риска развития тромбоза у больного, не имеющего отягощенного по тромбозам или потере плода семейного анамнеза, по мнению ряда авторов , никакого профилактического лечения не требуется. Однако положение это спорно, поскольку доказано, что риск развития тромбоза при наличии у больных аФЛ-АТ высок. Таким пациентам при проведении оперативных вмешательств следует назначать гепарин для профилактики тромбоза. В случае АФС без клинических симптомов, но при наличии отягощенного семейного анамнеза и/или дополнительных факторов риска тромбоза рекомендуют проводить профилактическое лечение АСК в низких дозах. Вместе с тем такая профилактика недостаточна у пациентов с высоким уровнем аКЛ. Для повышения ее эффективности возможно подключение к терапии аминохинолиновых препаратов, способных оказывать антитромботическое (подавлять адгезию и агрегацию тромбоцитов, уменьшать размеры тромба) и гиполипидемическое действие, а также контролировать активность СКВ (табл. 3).
Большие надежды возлагают на внедрение новых методов антикоагулянтной терапии, основанных на использовании аргиналов, гируидинов, антикоагулянтных пептидов, антитромбоцитарных агентов (моноклональных антител к тромбоцитам, RGD-пептидов).
Таким образом, для профилактики ретромбоза у больных, особенно с вторичным АФС, следует проводить интенсивное и длительное, в некоторых случаях пожизненное, лечение оральными антикоагулянтами. У пациентов с повторными тромбозами, резистентных к проводимой антикоагулянтной терапии, необходимо исключить наличие сопутствующих нарушений свертывания крови (мутаций гена V фактора, гена протромбина и др.).
Прогноз АФС во многом зависит от своевременности начатого лечения и дисциплинированности пациента. При наличии АФС прогноз у больных СКВ менее благоприятен. Показатели выживаемости пациентов с СКВ и АФС ниже, чем у больных СКВ без АФС. Летальность связана с развитием таких клинических проявлений, как инсульт, поперечный миелит, инфаркт миокарда, эндокардит, тромбоэмболия сосудов легких, легочная гипертензия, нефропатия, гангрена конечностей и др., причем частота их выше у более молодых пациентов. Прогноз при развитии КАФС неблагоприятный. Летальный исход наблюдается практически у каждого второго пациента (48%) . Наиболее частые причины смерти – сердечная недостаточность на фоне тромбоза мелких сосудов миокарда, острый инфаркт миокарда, легочная недостаточность на фоне острого респираторного дистресс-синдрома или диффузных альвеолярных геморрагий.
В качестве иллюстрации к вышеизложенному приводим данные нашего наблюдения.
Девочка М., 1987 г. рождения, наблюдается в педиатрическом отделении УДСБ «Охматдет» (г. Киев) по поводу СКВ с 2002 г.
По данным анамнеза известно, что девочка родилась от возрастных здоровых родителей, от 2-й беременности с угрозой прерывания в сроке 5 мес и 2 срочных родов, протекавших с гипоксией плода. До 9 лет росла и развивалась без особенностей, привита по календарю. Семейный, индивидуальный аллергологический и инфекционный анамнезы не отягощены.
В 1996 г. (в возрасте 9 лет) в Одесской детской больнице впервые поставлен диагноз СКВ, назначено лечение преднизолоном внутрь в дозе 40 мг/кг/сут.
В возрасте 12 лет (1999 г.) на фоне рецидива болезни (дерматит в виде бабочки) впервые появились трофические расстройства, похолодание, парестезии, акроцианоз и отечность кистей и стоп, мелкие некрозы кончиков пальцев, преимущественно верхних конечностей, в связи с чем обследована в Клинике детских болезней Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова (Всероссийский детский центр по лечению диффузных заболеваний соединительной ткани). Проведено комплексное обследование:
Поставлен диагноз: СКВ, подострое течение, дерматит, антифосфолипидная васкулопатия (нарушение микроциркуляции и развитие микротромбов), синдром Рейно (дисциркуляция в микрососудах кистей и стоп), трофические нарушения, поражение ЦНС (цефалгии), остаточные проявления миоперикардита. Назначено лечение: преднизолон в дозе 30-40 мг/сут внутрь с ежедневным приемом, внутривенное введение циклофосфана 1 раз в 2 нед в дозе 250-400 мг (10-12 мг/кг) ежемесячно в течение 4-6 мес до получения стойкого эффекта (при отсутствии осложнений и побочных эффектов), далее по 250 мг – 1 раз в месяц до общей дозы 6 г. Дозу преднизолона уменьшали по 5 мг через 3 нед в 1 месяц, далее – по 2,5 мг через 2-3 нед. Поддерживающую дозу преднизолона определяли по клиническому состоянию (проявлениям дерматита) и иммунологическим данным.
После успешного лечения в клинике в последующем рекомендации по дальнейшему ведению ребенка в полном объеме не были выполнены.
Первая госпитализация в УДСБ «Охматдет» (2002 г., 15 лет) обусловлена обострением СКВ («бабочка», артралгии, геморрагическая сыпь на стопах, акроцианоз, резкая боль и отечность в области кистей и стоп, быстро прогрессирующие язвенно-некротические поражения конечностей, преимущественно верхних). По данным обследования: скорость оседания эритроцитов (СОЭ) – 18-24 мм/ч, уровень сывороточного железа – 10,4 ммоль/л, LE-клетки и АТ к дезоксирибонуклеопротеину (DNP) – не обнаружены, RW – отрицательна. Получала лечение: вазоактивные препараты, курс гипербарической оксигенации (ГБО), дезагреганты, пероральную ГКС-терапию. Выписана со значительным улучшением через 1,5 мес в состоянии клинико-лабораторной ремиссии с рекомендациями по систематическому ежедневному проведению поддерживающей терапии метипредом в дозе не ниже 8 мг/сут.
Спасибо
Сайт предоставляет справочную информацию исключительно для ознакомления. Диагностику и лечение заболеваний нужно проходить под наблюдением специалиста. У всех препаратов имеются противопоказания. Консультация специалиста обязательна!
Антифосфолипидный синдром представляет собой аутоиммунное заболевание невоспалительного характера со своеобразным комплексом клинических и лабораторных признаков, в основе которого лежит образование антител к некоторым видам фосфолипидов, являющихся структурными компонентами мембран тромбоцитов , клеток кровеносных сосудов и нервных клеток. Такие антитела называются антифосфолипидными, и вырабатываются собственной иммунной системой, которая ошибочно принимает собственные структуры организма за чужеродные, и стремится уничтожить их. Именно из-за того, что в основе патогенеза антифосфолипидного синдрома лежит выработка антител иммунной системой против структур собственных клеток организма, заболевание относится к группе аутоиммунных.
Иммунная система может вырабатывать антитела на различные фосфолипиды, такие, как фосфатидилэтаноламин (ФЭ), фосфатидилхолин (ФХ), фосфатидилсерин (ФС), фосфатидилинозитол (ФИ), кардиолипин (дифосфатидилглицерол), фосфатидилглицерин, бета-2-гликопротеин 1, которые входят в состав мембран тромбоцитов, клеток нервной системы и кровеносных сосудов. Антифосфолипидные антитела "распознают" фосфолипиды, против которых они были выработаны, прикрепляются к ним, образуя на мембранах клеток крупные комплексы, активирующие работу свертывающей системы крови. Прикрепившиеся к мембранам клеток антитела выступают в качестве своего рода раздражителей для системы свертывания, поскольку имитируют неблагополучие в сосудистой стенке или на поверхности тромбоцитов, что вызывает активацию процесса свертывания крови или тромбоцитов, так как организм стремится устранить дефект в сосуде, "заделать" его. Такая активизация свертывающей системы или тромбоцитов приводит к образованию многочисленных тромбов в сосудах различных органов и систем. Дальнейшие клинические проявления антифосфолипидного синдрома зависят от того, сосуды какого именно органа оказались закупорены тромбами.
Антифосфолипидные антитела при антифосфолипидном синдроме являются лабораторным признаком заболевания и определяются, соответственно, лабораторными методами в сыворотке крови. Некоторые антитела определяют качественно (то есть устанавливают только тот факт, имеются они в крови, или нет), другие – количественно (определяют их концентрацию в крови).
К антифосфолипидным антителам, которые выявляют при помощи лабораторных анализов в сыворотке крови, относят следующие:
Тем не менее, несмотря на широкий спектр клинических признаков антифосфолипидного синдрома, врачи выделяют ведущие симптомы заболевания, которые присутствуют всегда у любого человека, страдающего данной патологией. К ведущим симптомам антифосфолипидного синдрома относят венозные или артериальные тромбозы , патологию беременности (невынашивание беременности, привычные выкидыши , отслойка плаценты , внутриутробная гибель плода и др.) и тромбоцитопению (низкий уровень тромбоцитов в крови). Все остальные проявления антифосфолипидного синдрома комбинируются в топические синдромы (неврологический, гематологический, кожный, сердечно-сосудистый и др.) в зависимости от пораженного органа.
Наиболее часто развиваются тромбозы глубоких вен голени, тромбоэмболия легочной артерии , инсульт (тромбоз сосудов мозга) и инфаркт миокарда (тромбоз сосудов сердечной мышцы). Тромбозы вен конечностей проявляются болью, отечностью, покраснением кожи , язвами на коже, а также гангреной в области закупоренных сосудов. Тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт и инсульт являются жизнеугрожающими состояниями, которые проявляются резким ухудшением состояния.
Помимо этого, тромбозы могут развиваться в любых венах и артериях, вследствие чего у людей, страдающих антифосфолипидным синдромом, часто поражена кожа (трофические язвы , высыпания , похожие на сыпь, а также сине-фиолетовая неровная окраска кожи) и нарушено мозговое кровообращение (ухудшается память, появляются головные боли , развивается слабоумие). Если у женщины, страдающей антифосфолипидным синдромом, наступила беременность, то в 90% случаев она прерывается из-за тромбозов сосудов плаценты. При антифосфолипидном синдроме наблюдаются следующие осложнения беременности: самопроизвольные аборты , внутриутробная гибель плода, преждевременная отслойка плаценты, преждевременные роды, HELLP-синдром, преэклампсия и эклампсия .
Выделяют две основные разновидности антифосфолипидного синдрома – первичный и вторичный. Вторичный антифосфолипидный синдром всегда развивается на фоне какого-либо другого аутоиммунного (например, системная красная волчанка, склеродермия), ревматического (ревматоидный артрит и др.), онкологического (злокачественные опухоли любой локализации) или инфекционного заболевания (СПИД , сифилис, гепатит С и т.д.), или после приема лекарственных препаратов (оральные контрацептивы, психотропные средства, Изониазид и др.). Первичный антифосфолипидный синдром развивается на фоне отсутствия иных заболеваний, и его точные причины в настоящее время не установлены. Однако предполагается, что в развитии первичного антифосфолипидного синдрома играет роль наследственная предрасположенность, тяжелые хронические длительно текущие инфекции (СПИД, гепатиты и др.) и прием некоторых лекарств (Фенитоин , Гидралазин и др.).
Соответственно, причиной вторичного антифосфолипидного синдрома является имеющееся у человека заболевание, которое и спровоцировало увеличение концентрации антифосфолипидных антител в крови с последующим развитием патологии. А причины первичного антифосфолипидного синдрома неизвестны.
Несмотря на отсутствие знаний о точных причинах антифосфолипидного синдрома, врачи и ученые выявили ряд факторов, которые можно отнести к предрасполагающим для развития АФС. То есть условно данные предрасполагающие факторы можно считать причинами антифосфолипидного синдрома.
В настоящее время к предрасполагающим факторам антифосфолипидного синдрома относят следующие:
Если тромбозы поражают мелкие сосуды, то это приводит к легким нарушениям функционирования органа, в котором находятся закупоренные вены и артерии. Например, при закупорке мелких сосудов миокарда отдельные небольшие участки сердечной мышцы теряют способность сокращаться, что вызывает их дистрофию , но не провоцирует инфаркт или иные тяжелые повреждения. Но если тромбоз захватывает просвет основных стволов коронарных сосудов, то произойдет инфаркт.
При тромбозах мелких сосудов симптоматика проявляется медленно, но степень расстройства функций пораженного органа неуклонно прогрессирует. При этом симптоматика обычно напоминает какое-либо хроническое заболевание, например, цирроз печени , болезнь Альцгеймера и т.д. Таково течение обычных типов антифосфолипидного синдрома. Но при тромбозе крупных сосудов происходит резкое нарушение работы органа, что вызывает катастрофическое течение антифосфолипидного синдрома с полиорганной недостаточностью, ДВС-синдромом и другими тяжелыми состояниями, опасными для жизни.
Поскольку тромбоз может затрагивать сосуды любого органа и ткани, в настоящее время описаны проявления антифосфолипидного синдрома со стороны центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, печени, почек, желудочно-кишечного тракта, кожи и др. Тромбоз сосудов плаценты при беременности провоцирует акушерскую патологию (выкидыши, преждевременные роды, отслойку плаценты и др.). Рассмотрим симптоматику антифосфолипидного синдрома со стороны различных органов.
Во-первых, необходимо знать, что тромбозы при АФС могут быть венозными и артериальными . При венозном тромбозе тромбы локализуются в венах, а при артериальном, соответственно, в артериях. Характерной особенностью антифосфолипидного синдрома являются рецидивы тромбозов. То есть если не проводить лечение, то эпизоды тромбозов различных органов будут повторяться вновь и вновь, до тех пор, пока не наступит недостаточность какого-либо органа, несовместимая с жизнью. Также у АФС имеется еще одна особенность – если первый тромбоз был венозным, то и все последующие эпизоды тромбозов также бывают, как правило, венозными. Соответственно, если первый тромбоз был артериальным, то все последующие также будут захватывать артерии.
Наиболее часто при АФС развиваются венозные тромбозы различных органов. При этом чаще всего тромбы локализуются в глубоких венах нижних конечностей, и несколько реже – в венах почек и печени. Тромбозы глубоких вен ног проявляются болями , отечностью, покраснением, гангреной или язвами на пораженной конечности. Тромбы из вен нижних конечностей могут отрываться от стенок сосудов и с током крови доходить до легочной артерии, провоцируя опасные для жизни осложнения – тромбоэмболию легочной артерии, легочную гипертензию , кровоизлияния в легкие . При тромбозе нижней или верхней полой вены развивается синдром соответствующей вены. Тромбоз вены надпочечников приводит к кровоизлияниям и некрозу тканей надпочечников и развитием их последующей недостаточности.
Тромбоз вен почек и печени приводит к развитию нефротического синдрома и синдрома Бадда-Киари. Нефротический синдром проявляется наличием белка в моче, отеками и нарушением обмена липидов и белков. Синдром Бадда-Киари проявляется облитерирующим флебитом и тромбофлебитом вен печени, а также выраженным увеличением размеров печени и селезенки, асцитом , усиливающейся с течением времени гепатоцеллюлярной недостаточностью и иногда гипокалиемией (низкий уровень калия в крови) и гипохолестеринемией (низкий уровень холестерина в крови).
При АФС тромбоз поражает не только вены, но и артерии. Причем артериальные тромбозы развиваются примерно в два раза чаще венозных. Такие артериальные тромбозы тяжелее по течению по сравнению с венозными, поскольку проявляются инфарктами или гипоксией мозга или сердца, а также расстройствами периферического кровотока (кровообращение в коже, конечностях). Наиболее часто встречается тромбоз внутримозговых артерий, вследствие которого развиваются инсульты, инфаркты, гипоксия и другие повреждения ЦНС. Тромбоз артерий конечностей приводит к гангрене, асептическому некрозу головки бедренной кости. Относительно редко развивается тромбоз больших артерий – брюшной аорты, восходящего отдела аорты и др.
Поражение нервной системы является одним из наиболее тяжелых проявлений антифосфолипидного синдрома. Вызывается тромбозом мозговых артерий. Проявляется транзиторными ишемическими атаками, ишемическими инсультами, ишемической энцефалопатией , судорогами , мигренью, хореей, поперечным миелитом , нейросенсорной тугоухостью и рядом других неврологических или психиатрических симптомов. Иногда неврологическая симптоматика при тромбозах сосудов мозга при АФС напоминает клиническую картину рассеянного склероза . В некоторых случаях тромбозы сосудов мозга вызывают временную слепоту или нейропатию зрительного нерва.
Транзиторные ишемические атаки проявляются потерей зрения , парестезией (ощущение бегания "мурашек", онемение), двигательной слабостью, головокружениями и общей амнезией . Нередко транзиторные ишемические атаки предшествуют инсульту, появляясь за несколько недель или месяцев до него. Частые ишемические атаки приводят к развитию слабоумия, потере памяти, ухудшению внимания и другим умственным нарушениям, которые похожи на болезнь Альцгеймера или токсическое поражение мозга.
Рецидивирующие микроинсульты при АФС часто протекают без четкой и заметной симптоматики, и могут проявляться через некоторое время судорогами и развитием слабоумия.
Головные боли также являются одним из наиболее частых проявлений антифосфолипидного синдрома при локализации тромбоза во внутримозговых артериях. При этом головные боли могут иметь различный характер – от мигренозных до постоянных.
Кроме того, вариантом поражения ЦНС при АФС является синдром Снеддона, который проявляется сочетанием артериальной гипертензии, сетчатого ливедо (сине-фиолетовая сетка на коже) и тромбоза сосудов мозга.
Поражение сердца при антифосфолипидном синдроме проявляется широким спектром различных нозологий, включая инфаркт, поражение клапанов, хроническую ишемическую кардиомиопатию , внутрисердечный тромбоз, повышенное артериальное давление и легочную гипертензию. В редких случаях тромбозы при АФС вызывают проявления, похожие на миксому (опухоль сердца). Инфаркт миокарда развивается примерно у 5% больных антифосфолипидным синдромом, причем, как правило, у мужчин младше 50-летнего возраста. Наиболее часто при АФС происходит поражение клапанов сердца, степень выраженности которого варьирует от минимальных нарушений (утолщение створок клапанов, заброс части крови обратно) до пороков (стеноз , недостаточность клапанов сердца).
Несмотря на то, что поражение сердечно-сосудистой системы при АФС развивается часто, оно редко приводит к сердечной недостаточности и тяжелым последствиям, требующим хирургической операции.
Тромбоз сосудов почек приводит к различным расстройствам функционирования данного органа. Так, наиболее часто при АФС отмечается протеинурия (белок в моче), которая не сопровождается какими-либо другими симптомами. Также при АФС возможно развитие почечной недостаточности с артериальной гипертензией. Любые нарушения работы почек при АФС обусловлены микротромбозом сосудов клубочков, который вызывает гломерулосклероз (замещение тканей почек рубцом). Микротромбозы клубочковых сосудов почек обозначаются термином "почечная тромботическая микроангиопатия".
Тромбоз сосудов печени при АФС приводит к развитию синдрома Бадда-Киари, инфаркту печени, асциту (выпот жидкости в брюшную полость), повышению активности АсАТ и АлАТ в крови, а также к увеличению размеров печени за счет ее гиперплазии и портальной гипертензии (повышенное давление в системе воротной вены печени).
При АФС примерно в 20% случаев отмечается специфическое поражение кожи из-за тромбозов мелких сосудов и нарушения периферического кровообращения. На коже появляется сетчатое ливедо (сосудистая сетка сине-фиолетового цвета, локализующаяся на голенях, ступнях, кистях, бедрах, и хорошо видимая при охлаждении), язвы, развивается гангрена пальцев рук и ног, а также множественные кровоизлияния в ногтевое ложе, которые по внешнему виду напоминают "занозу". Также иногда на коже появляется сыпь в виде точечных кровоизлияний, по внешнему виду напоминающая васкулит .
Также частым проявлением антифосфолипидного синдрома является акушерская патология , которая встречается у 80% беременных женщин, страдающих АФС. Как правило, АФС вызывает потерю беременности (выкидыш, замершая беременность , преждевременные роды), задержку внутриутробного развития плода, а также гестоз , преэклампсию и эклампсию.
Относительно редкими проявлениями АФС являются осложнения со стороны легких , такие, как тромботическая легочная гипертензия (повышенное кровяное давление в легких), кровоизлияния в легкие и капиллярит. Тромбозы легочных вен и артерий могут приводить к "шоковому" легкому – критическому для жизни состоянию, которое требует немедленного медицинского вмешательства.
Также редко при АФС развиваются желудочно-кишечные кровотечения , инфаркты селезенки, тромбозы мезентериальных сосудов кишки и асептические некрозы головки бедренной кости.
При АФС практически всегда имеется тромбоцитопения (количество тромбоцитов в крови ниже нормы), при которой количество тромбоцитов колеблется от 70 до 100 Г/л. Такая тромбоцитопения не требует лечения. Примерно в 10% случаев при АФС развивается Кумбс-положительная гемолитическая анемия или синдром Эванса (сочетание гемолитической анемии и тромбоцитопении).
В настоящее время доказано, что антифосфолипидный синдром может вызывать следующие акушерские осложнения:
После наступления беременности врач выбирает одну из рекомендованных тактик , основанных на концентрации антифосфолипидных антител в крови и наличия тромбозов или осложнений беременности в прошлом. В целом золотым стандартом ведения беременности у женщин с АФС считается применение низкомолекулярных гепаринов (Клексан, Фраксипарин, Фрагмин), а также Аспирина в низких дозировках. Глюкокортикоидные гормоны (Дексаметазон , Метипред) в настоящее время не рекомендуется применять для ведения беременности при АФС, поскольку они оказывают незначительный лечебный эффект, но зато существенно повышают риск осложнений как для женщины, так и для плода. Единственные ситуации, когда применение глюкокортикоидных гормонов оправдано – это наличие иного аутоиммунного заболевания (например, системной красной волчанки), активность течения которого необходимо постоянно подавлять.
Так, всем женщинам с АФС, получающим во время беременности гепарины и Аспирин, рекомендуется вводить профилактически иммуноглобулин внутривенно по 0,4 г на 1 кг веса тела в течение пяти суток в начале каждого месяца, вплоть до родов. Иммуноглобулин профилактирует активизацию хронических и присоединения новых инфекций. Также рекомендуется женщинам, получающим гепарин, в течение всей беременности принимать препараты кальция и витамина D, чтобы предотвратить развитие остеопороза .
Применение Аспирина прекращают на 37-ой неделе беременности, а гепарины вводят вплоть до начала регулярной родовой деятельности, если роды ведут через естественные пути. Если назначено плановое кесарево сечение , то Аспирин отменяют за 10 дней, а гепарины за сутки до даты операции. Если гепарины применялись до начала родов, то таким женщинам нельзя давать эпидуральную анестезию .
После родоразрешения лечение, проводившееся во время беременности, продолжают еще 1 – 1,5 месяца. Причем возобновляют применением Аспирина и гепаринов через 6 – 12 часов после родов. Дополнительно после родов проводят мероприятия по профилактике тромбозов, для чего рекомендуется как можно раньше вставать с постели и активно двигаться, а также бинтовать ноги эластичными бинтами или надевать на них компрессионные чулки.
После 6-недельного применения гепаринов и Аспирина после родов дальнейшее лечение антифосфолипидного синдрома проводит врач-ревматолог , в компетенции которого и находится выявление и терапия данного заболевания. Через 6 недель после родов ревматолог отменяет гепарины и Аспирин, и назначает уже необходимое для дальнейшей жизни лечение.
В России в некоторых регионах распространена практика назначения беременным женщинам с АФС Вобэнзима