Глюкокортикостероиды (ГК) широко применяются практически во всех отраслях медицины, в том числе и в пульмонологии. Они являются базисными, т.е. основными, в лечении всех патогенетических вариантов бронхиальной астмы персистирующего течения, начиная с легкой степени тяжести. Тем не менее, как показывает опыт, назначение ГК вызывает опасения не только у пациентов, но даже у врачей. Несвоевременная и неадекватная стероидная терапия может привести не только к неконтролируемому течению бронхиальной астмы, но и к развитию жизнеугрожающих состояний, требующих назначения гораздо более серьезной системной стероидной терапии. В свою очередь длительная системная стероидная терапия даже небольшими дозами может сформировать ятрогенные болезни и синдромы (васкулит, остеопороз, синдром Иценко–Кушинга, ожирение, артериальную гипертензию, сахарный диабет, миодистрофию и т.д.). Мы попытаемся ответить на вопрос, как можно контролировать бронхиальную астму безопасными и эффективными стероидами и как избежать возможных осложнений.
Итак, целями лечения больных бронхиальной астмой являются:
Достижение и поддержание контроля над симптомами.
Предотвращение обострений.
Поддержание показателей функции внешнего дыхания, максимально приближенных к нормальному уровню.
Отсутствие ограничений физической активности, включая занятия физкультурой и спортом.
Отсутствие побочных эффектов и нежелательных явлений от лекарственных препаратов.
Предотвращение формирования необратимой бронхиальной обструкции.
Предотвращение смертности от астмы.
Эти цели отражают понимание бронхиальной астмы, как хронического заболевания с прогрессирующим развитием воспалительного процесса в дыхательных путях, ведущего к проявлению различных симптомов болезни (от незначительных до ярко выраженных) в зависимости от степени этого воспаления. В связи с этим целесообразно напомнить читателям современное определение бронхиальной астмы, приведенное в "Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы"; (GINA-2002):
Бронхиальная астма – хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором играют роль многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление вызывает сопутствующее повышение гиперреактивности дыхательных путей, приводящее к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди и кашля, особенно ночью или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся по своей выраженности бронхиальной обструкцией, которая часто является обратимой либо спонтанно, либо под влиянием лечения.
В настоящее время бронхиальную астму следует классифицировать в первую очередь по степени тяжести, так как именно это отражает степень выраженности воспалительного процесса в дыхательных путях и определяет тактику противовоспалительной терапии.
Степень тяжести
определяется по следующим показателям:
1. Количество ночных симптомов в неделю.
2. Количество дневных симптомов в день и в неделю.
3. Кратность применения beta2-агонистов короткого действия.
4. Выраженность нарушений физической активности и сна.
5. Значения пиковой скорости выдоха (ПСВ) и ее процентное соотношение с должным или наилучшим значением.
6. Суточные колебания ПСВ.
7. Объем проводимой терапии.
Наиболее важными, как нам кажется, в определении степени тяжести являются не только и не столько симптомы и показатели функции внешнего дыхания (ФВД), сколько объем базисной терапии, необходимый для поддержания нормальной жизнедеятельности человека.
Ступенчатый подход
к терапии бронхиальной астмы отражает объем проводимой терапии в зависимости от тяжести ее течения. Как видно из представленных таблиц, все препараты для лечения бронхиальной астмы разделены на две основные группы: для длительного контроля воспалительного процесса (основные и альтернативные) и для купирования острых симптомов астмы. Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ингаляционные глюкокортикоиды (ИГКС), которые следует применять при персистирующей бронхиальной астме любой степени тяжести. В настоящее время ИГКС рассматриваются в качестве средств первой линии в терапии бронхиальной астмы.
Чем выше степень тяжести течения бронхиальной астмы, тем большие дозы ингаляционных стероидов следует применять. По данным ряда исследований, у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже 2 лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы, по сравнению с начавшими такую терапию по прошествии 5 лет и более.
Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ингибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и простагландинов, снижение проницаемости микрососудов, предотвращение прямой миграции и активации клеток воспаления, повышение чувствительности beta-рецепторов гладкой мускулатуры. ИГКС увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина-1), увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования интерлейкина-5. Таким образом, ИГКС приводят к стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают функцию beta-рецепторов как путем синтеза новых, так и повышая их чувствительность, стимулируют эпителиальные клетки.
ИГКС отличаются от системных глюкокортикостероидов своими фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Количество ИГКС, доставляемое в дыхательные пути, зависит от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также техники выполнения ингаляции. Следует учитывать, что около 80% пациентов испытывают сложности при использовании дозированных аэрозолей.
Наиболее важной характеристикой для проявления селективности и времени задержки препарата в тканях является липофильность. Благодаря липофильности ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Высоколипофильные ИГКС быстрее и лучше захватываются из просвета бронхов и длительно задерживаются в тканях дыхательных путей. Наиболее высокой липофильностью и противовоспалительной активностью обладает флутиказон пропионат (фликсотид), что позволяет применять его в меньших дозах. Будесонид (пульмикорт), как показали исследования, образует внутриклеточные конъюгаты, также обладающие выраженной липофильностью. Именно липофильность ИГКС отличает их от системных препаратов, поэтому бесполезно назначать ингаляции системных ГКС (гидрокортизона, преднизолона и дексаметазона) – эти препараты вне зависимости от способа применения обладают только системным действием.
К ИГКС относятся беклометазон дипропионат (БДП), будесонид (БУД), флутиказон пропионат (ФП), флунизолид (ФЛУ) и триамцинолона ацетонид (ТА), мометазона фуроат. Они выпускаются в виде дозированных аэрозолей, сухой пудры, а также в виде растворов для использования в небулайзерах.
В многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у больных бронхиальной астмой показана эффективность всех доз ИГКС в сравнении с плацебо (уровень доказательности А). Все ИГКС в эквипотентных дозах обладают противовоспалительным действием (уровень доказательности А). Итак, в GINA-2002 введено понятие эквипотентных, или эквивалентных, доз, указывающее на то, что различные ИГКС отличаются друг от друга по степени противовоспалительного действия. Приблизительные эквипотентные дозы указаны.
Сведения относительно системного эффекта ИГКС весьма разноречивы. Системная биодоступность складывается из пероральной и легочной. Пероральная доступность зависит от абсорбции в желудочно-кишечном тракте и от выраженности эффекта "первого прохождения" через печень, благодаря чему в системный кровоток поступают уже неактивные метаболиты (за исключением беклометазона 17-монопропионата – активного метаболита беклометазона дипропионата). Легочная биодоступность зависит от процента попадания препарата в легкие (что зависит от типа используемого ингалятора), наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях. Так, например, беклометазон дипропионат с фреоновым носителем (CFC, ХФУ или ХФК – хлорфлюорокарбон) используется в дозах, вдвое больших, чем при использовании бесфреонового носителя (HFA или ГФА – гидрофторалкан). Следует отметить, что дозы ИГКС до 1000 мкг/сут обладают минимальным системным действием, несравнимым с использованием любых системных стероидов.
ИГКС отличаются друг от друга не только показателями системной биодоступности, но и рядом других показателей, определяющих их эффективность и безопасность, в том числе и системное действие.
Таким образом, из представленных выше данных видно, что флутиказон пропионат, обладающий высокой тропностью к ГКР, имеет наиболее выраженное противовоспалительное действие и должен использоваться в дозах, вдвое меньших, чем беклометазон дипропионат и будесонид в сравнимых средствах доставки. Флунизолид для достижения сравнимого противовоспалительного эффекта должен использоваться в более высоких дозах, чем беклометазон и будесонид.
Нежелательные эффекты ИГКС
. Особо следует подчеркнуть, что ИГКС обладают минимальными побочными эффектами при правильном подборе и технике ингаляции. Наиболее часто наблюдаются местные нежелательные проявления: кандидоз полости рта и ротоглотки, дисфония, иногда кашель, возникающий вследствие раздражения верхних дыхательных путей. Однако их зачастую можно предотвратить, если пользоваться устройством со спейсером. Полоскание рта водой (с последующим сплевыванием) после ингаляции и использование спейсера может предотвратить развитие кандидоза полости рта и ротоглотки. Все существующие в настоящее время ИГКС всасываются в легких, и, таким образом, неизбежно некоторая их часть попадает в системный кровоток. Риск системных нежелательных эффектов ингаляционных ГКС зависит от дозы и активности ГКС, а также от биодоступности, всасывания в кишечнике, метаболизма при первом прохождении через печень и периода полувыведения той их части, которая всосалась в легких, и, вероятно, в кишечнике. Поэтому системные эффекты будут различны у разных ингаляционных ГКС. Несколько сравнительных исследований продемонстрировали, что будесонид и флутиказон пропионат обладают меньшим системным действием, чем БДП и триамцинолон. Риск системных эффектов также зависит от типа ингалятора: применение спейсеров уменьшает системную биодоступность и риск системных нежелательных действий большинства ГКС. При использовании турбухалер эффективность будесонида возрастает вдвое.
Комбинированная терапия
Хотя ИГКС являются основой терапии бронхиальной астмы, они не всегда позволяют полностью контролировать проявления астмы. В связи с этим возникала необходимость в назначении ингаляционных beta2-агонистов не только по потребности, но и регулярно. Таким образом, возникла необходимость в препаратах нового класса, свободных от недостатков, которые присущи beta2-агонистам короткого действия, и обладающих доказанным длительным протективным и противовоспалительным действием на дыхательные пути. Были созданы и в настоящее время широко применяются beta2-агонисты длительного действия, которые на фармацевтическом рынке представлены двумя препаратами: сальметеролом ксинафоатом и формотеролом фумаратом. В современных руководствах по терапии астмы рекомендовано добавление beta2-агонистов длительного действия при недостаточном контроле бронхиальной астмы монотерапией ингаляционными глюкокортикоидами (начиная со 2-й ступени). В ряде исследований показано, что комбинация (ИГКС+beta2-агонист длительного действия) более эффективна, чем удвоение дозы ингаляционных глюкокортикоидов, и приводит к более значимому улучшению функции легких и лучшему контролю над симптомами астмы. Было отмечено также снижение количества обострений у пациентов, получающих комбинированную терапию, и значимое улучшение качества их жизни. Таким образом, появление комбинированных препаратов, составными компонентами которых являются ингаляционный кортикостероид и beta2-агонист длительного действия, является отражением эволюции взглядов на терапию бронхиальной астмы.
Главным преимуществом комбинированной терапии является повышение эффективности лечения при использовании более низких доз ИГКС. Кроме того, соединение двух препаратов в одном ингаляторе облегчает пациенту выполнение назначений врача и потенциально улучшает комплайнс.
Следует рассматривать данные классы препаратов (ИГКС и beta2-агонисты длительного действия) как синергисты, что обусловлено их комплементарным воздействием на молекулярном и рецепторном уровнях.
ИГКС увеличивают количество beta-рецепторов и повышают их активность. beta-Рецепторы в свою очередь запускают каскад внутриклеточных биохимических реакций, что приводит к активированию глюкокортикоидного рецептора и образованию активного комплекса ГКС + ГКР под действием меньших доз ИГКС, увеличивают транслокацию активного стероидрецепторного комплекса в ядро, где он взаимодействует со специфичной областью гена-мишени (глюкокортикоидчувствительный элемент, ГЧЭ). Это приводит к усилению противовоспалительной активности и вновь к повышению синтеза beta-рецепторов (см. рисунок).
Контролируемые исследования также показали, что введение ИГКС и beta2-агонистов длительного действия в виде комбинированного препарата столь же эффективно, как и раздельное введение каждого из них (уровень доказательности В). Ингаляторы с фиксированными комбинациями препаратов более удобны для пациентов, повышают комплайнс, обеспечивают одновременное введение beta2-агониста и ИГКС. В настоящее время существуют два препарата с фиксированными комбинациями: флутиказон пропионат плюс сальметерол (серетид) и будесонид плюс формотерол (симбикорт).
Серетид мультидиск.
Составными компонентами являются сальметерол ксинафоат и флутиказон пропионат. Обеспечивает высокий контроль над симптомами бронхиальной астмы. Используется только в качестве базисной терапии. Можно назначать, начиная со второй ступени. Препарат представлен в дозировках 50/100 мкг, 50/250 мкг, 50/500 мкг/доза.
Компоненты, входящие в состав серетида, применяются достаточно давно: флутиказон пропионат – с 1993 года, сальметерол ксинафоат – с 1990 года.
Флутиказон пропионат
– один из самых высокоактивных противовоспалительных препаратов на сегодняшний день. Эквивалентные терапевтические (эквипотентные) дозы флутиказон почти в 2 раза меньше, чем у беклометазона дипропионата. Препарат имеет низкую системную биодоступность (~1%), а абсолютная биодоступность составляет 10–30% в зависимости от типа ингалятора. Флутиказон обладает высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и имеет длительную связь с рецептором. Для предотвращения осиплости голоса и развития кандидоза при приеме флутиказон следует соблюдать те же правила, что и при приеме других ИГКС, т.е. полоскать рот и горло водой после ингаляции. В связи с высоким противовоспалительным действием флутиказон также показан больным с тяжелым течением бронхиальной астмы и зависимостью от системных ГКС. Дозы флутиказон должны подбираться строго индивидуально в зависимости от тяжести течения, ответа на противовоспалительную терапию и индивидуальной чувствительности пациента.
Сальметерол ксинафоат
относится к ингаляционным beta2-агонистам длительного действия с медленным началом действия. Исследования конца 90-х годов показали, что применение beta2-агонистов длительного действия, к которым относятся сальметерол и формотерол, позволяет не только предупредить ночные симптомы и астму физического усилия, но и уменьшить почти вдвое дозу ИГКС, необходимую для достижения адекватного контроля над бронхиальной астмой. Проведенные клинические исследования показали, что beta2-агонисты длительного действия оказывают стабилизирующее влияние на тучные клетки, ингибируют IgE-опосредованное высвобождение ими гистамина, что приводит к уменьшению системной и местной концентрации гистамина. Они также уменьшают проницаемость легочных капилляров, причем в большей степени, чем ИГКС. Важно отметить, что противовоспалительные эффекты beta2-агонистов длительного действия не могут играть определяющей роли у больных бронхиальной астмой, так как снижение чувствительности beta2-адренорецепторов (десенситизация) и "down"-регуляция (уменьшение количества рецепторов) в клетках воспаления возникает быстрее, чем в миоцитах бронхов. Поэтому при систематическом приеме стимуляторов beta2-адренорецепторов толерантность к их противовоспалительным эффектам развивается достаточно быстро. Однако благодаря способности ИГКС увеличивать число и функцию beta2-адренорецепторов, снижая их десенситизацию и "down"-регуляцию, при совместном назначении ИГКС и beta2-агонистов противовоспалительная активность beta2-агонистов длительного действия может проявляться клинически. Сальметерол назначается только в качестве препарата для базисной терапии и не применяется по потребности. Следует использовать только рекомендованные дозы, а для купирования симптомов использовать beta2-агонисты короткого действия. Следует отметить, что сальметерол обладает и рядом неожиданных свойств, в частности вызывает снижение патогенности P.aeruginosa
и протективный эффект в отношении H.influenzae
в культурах эпителия респираторного тракта.
Клинические исследования, проведенные с препаратом "Серетид", доказали его высокую эффективность. Более того, его эффективность при бронхиальной астме была выше, чем у его компонентов, назначаемых по отдельности.
Серетид выпускается в порошковых ингаляторах мультидиск. Данное ингаляционное устройство позволяет не только точно дозировать препарат, но и подсчитывать дозы. В России серетид доступен в следующих дозировках: 50 мкг сальметерола и 100 мкг флутиказон пропионата; 50 мкг сальметерола и 250 мкг флутиказон пропионата.
Следует помнить, что серетид не назначают для купирования симптомов бронхиальной астмы, для этого предпочтительно назначать beta2-агонисты короткого действия.
В нашей стране проведено исследование качестваа жизни больных бронхиальной астмой, принимающих серетид (ИКАР), подтвердившие, что прием серетида улучшает показатели качества жизни пациентов, способствует сотрудничеству пациента с врачом, он более удобен в применении. Изучение предпочтений пациентов также показало преимущество комбинированного препарата.
Симбикорт турбухалер.
Составными компонентами являются будесонид и формотерол фумарат. На российском рынке представлен в дозировке 160/4,5 мкг/доза (дозы препаратов указаны как доза на выходе).
Препарат обладает быстрым началом действия (в течение 1–3 мин) благодаря быстрому действию формотерола. Можно применять однократно, так как доказано 24-часовое действие будесонида. Все это вместе создает возможность гибкого дозирования препарата.
Системные глюкокортикостероиды
Системные стероиды при бронхиальной астме обычно применяются перорально и значительно реже – внутривенно высокими дозами (пульс-терапия) при обострении заболевания.
Предполагаемые механизмы действия такие же, как у ИГКС. Однако системные ГКС могут достигать других клеток-мишеней, чем ингаляционные ГКС, и формировать при длительном приеме системные осложнения.
Следует отличать назначение системных ГКС при признаках обострения бронхиальной астмы и в качестве препаратов для длительного контроля при персистирующей бронхиальной астме. Назначение системных стероидов для длительного контроля астмы сразу определяет больного как тяжелого и требует назначения высоких доз ИГКС и ингаляционных beta2-агонистов длительного действия (табл. 3–5, ступень 4). Недопустимо контролировать бронхиальную астму только системными стероидами. Неназначение ИГКС при этом является грубой врачебной ошибкой, приводящей к развитию тяжелых системных осложнений при недостаточном контроле воспалительного процесса в легких. Осложнения длительного применения системных ГКС известны: остеопороз, артериальная гипертензия, сахарный диабет, подавление функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, катаракта, глаукома, ожирение, истончение кожи с образованием стрий и повышенной капиллярной проницаемостью, мышечная слабость. Если же необходимость в длительном применении системных ГКС все же возникает, несмотря на максимальный объем ингаляционной терапии, то с момента назначения системной стероидной терапии в любой форме пациент должен получать превентивную терапию по поводу остеопороза.
Следует отметить, что терапевтический индекс (соотношение эффект/нежелательный эффект) при длительном лечении бронхиальной астмы ингаляционными ГКС всегда выше, чем при любой длительной пероральной или парентеральной терапии ГКС. Ингаляционные ГКС более эффективны, чем пероральные, принимаемые через день. Если предстоит длительная терапия пероральными ГКС, необходимо обратить внимание на мероприятия, которые уменьшают системные нежелательные эффекты. Для длительного лечения пероральные препараты предпочтительнее парентеральных. Лучше назначать такие пероральные ГКС, как преднизон, преднизолон или метилпреднизолон, поскольку они обладают минимальным минералокортикоидным эффектом, относительно коротким периодом полувыведения и нерезко выраженным действием на поперечнополосатую мускулатуру. Если это возможно, то их следует назначать через день. Длительный прием триамцинолона нежелателен из-за частого развития мышечной дистрофии, похудания, слабости, поражения желудочно-кишечного тракта; препараты триамцинолона категорически противопоказаны беременным женщинам и детям. Дексаметазон при бронхиальной астме не показан для длительного приема в связи с выраженным подавлением функции коры надпочечников, способностью задерживать жидкости и низкой эффективностью в отношении ГКР в легких.
По возможности, при длительной терапии пероральные ГКС следует назначать 1 раз в сутки, утром, ежедневно или через день. Следует еще раз особо подчеркнуть, что выбор системных ГКС для поддерживающей терапии в настоящее время за короткодействующими препаратами. Применение депонированных форм длительного действия в терапии бронхиальной астмы категорически не рекомендуется.
Любой пациент, которому назначены системные ГКС для контроля бронхиальной астмой, в обязательном порядке подлежит тщательному обследованию с целью установления причин, приведших к необходимости данного вида лечения. Наиболее важными факторами являются: врачебные ошибки при терапии бронхиальной астмы (неназначение ИГКС, недооценка степени тяжести бронхиальной астмы на предшествующих этапах, попытка контроля воспаления в период обострения низкими дозами ГКС, что приводит к назначению системных ГКС на длительный срок, применение beta-блокаторов, неправильный подбор системы доставки для ИГКС), низкий комплайнс, продолжающаяся экспозиция аллергенов. В отдельных случаях имеет место неправильный диагноз бронхиальной астмы, где респираторные симптомы являются следствием другой патологии (системные васкулиты, системная склеродермия, дерматомиозит, бронхолегочный аспергиллез, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, истерия и т.д.). В 5% случаев встречается стероидорезистентность, для которой характерна резистентность стероидных рецепторов к стероидным препаратам. В настоящее время различают две подгруппы: больные с истинной стероидной резистентностью (тип II), не имеющие побочных эффектов при длительном приеме высоких доз системных глюкокортикоидов, и пациенты с приобретенной резистентностью (тип I), имеющие побочные эффекты от приема системных стероидов. В последней подгруппе резистентность скорее всего можно преодолеть повышением дозы глюкокортикоидов и назначением препаратов, имеющих аддитивный эффект.
Необходима разработка диагностических и лечебных программ для пациентов, получающих системную стероидную терапию. Следует провести тщательную дифференциальную диагностику для исключения других заболеваний, имитирующих клиническую картину бронхиальной астмы.
Перед врачом стоит задача контролировать воспалительный процесс при бронхиальной астме наименьшими поддерживающими дозами как системных, так и ингаляционных ИГКС. Внедрение в клиническую практику высоколипофильных ИГКС, в частности флутиказон пропионата, позволяет значительно снизить или даже полностью отменить системные ГКС. К сожалению, в настоящее время не существует фиксированных схем снижения системных ГКС. Поэтому врач должен правильно оценить клиническую картину заболевания, предположить возможные причины стероидозависимости и назначить максимальные дозы высокоэффективных ИГКС, например флутиказон пропионата. Обязательно в качестве контроля за ФВД рекомендовать применение ежедневной пикфлоумстрии и учет приема beta2-агонистов по потребности. Следует снижать системные ГКС постепенно на фоне постоянного приема высоких доз ИГКС. Нам представляется целесообразным снижать системные ГКС медленно, уменьшая дозу не ранее чем каждые 3–4 нед, во избежание развития осложнений. Целесообразно при каждом уменьшении дозы проводить анализ крови. Возможное нарастание СОЭ и эозинофилии может свидетельствовать о проявлении системного заболевания, в том числе васкулита. Желательно также исследовать базальный уровень кортизола, так как после прекращения длительной терапии супрессивными дозами системных ГКС возможно развитие надпочечниковой недостаточности. На фоне снижения системных ГКС нельзя уменьшать поддерживающие дозы ИГКС. После отмены системных стероидов титрование дозы ИГКС должно проводиться с учетом рекомендаций ступенчатого подхода. Представляется целесообразным назначение комбинированной терапии пациентам с тяжелой стероидозависимой бронхиальной астмой.
Способствуют снижению продукции IgE .
Глюкокортикоиды применяются для лечения бронхиальной астмы более 40 лет. В 60-70 годы двадцатого столетия в основном использовались системные глюкокортикостероиды, применение которых позволяло снять обострение бронхиальной астмы и контролировать течение болезни.
Известно, что длительный прием системных глюкокортикостероидов, особенно в больших дозах, довольно часто сопровождается развитием побочных эффектов, усугубляющих тяжесть состояния больного. Среди них были отмечены: синдром Иценко-Кушинга , подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, нарушение процессов роста и окостенения, развитие остеопороза и компрессионных переломов позвоночника, нарушение полового созревания, гипергликемия, развитие задней субкапсулярной катаракты , повышение внутриглазного давления.
Лечение больных бронхиальной астмой (БА) является комплексным, оно включает медикаментозное и немедикаментозное лечение с соблюдением противоаллергического режима.
Для медикаментозного лечения заболевания применяются два вида лекарственных препаратов: препараты для оказания экстренной помощи и профилактические препараты для длительного контроля БА.
Антихолинергические препараты (ипратропиума бромид) - менее мощные бронходилататоры, чем в 2 -агонисты, и, как правило, начинают действовать позже. Следует отметить, что ипратропиума бромид усиливает действие в 2 -агонистов при их совместном применении (фиксированная комбинация с фенотеролом - беродуал). Способ введения ингаляционный.
Системные глюкокортикостероиды (ГКС) (преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон). Способ введения парентеральный или пероральный. Предпочтение отдается пероральной терапии.
Теофиллины короткого действия - бронходилататоры, которые в целом менее эффективны, чем ингаляционные в-адреностимуляторы (АдС) . Теофиллин обладает значительными побочными действиями, которых можно избежать, правильно дозируя препарат и проводя мониторинг его концентрации в плазме крови. Если больной получает препараты с медленным высвобождением теофиллина, определение концентрации теофиллина в плазме перед его назначением является обязательным.
Кромоны (кромогликат натрия и недокромил) - ингаляционные противовоспалительные препараты нестероидной структуры для длительного контроля бронхиальной астмы. Эффективны для предотвращения бронхоспазма, спровоцированного аллергенами, физической нагрузкой и холодным воздухом.
В 2 -агонисты длительного действия (сальметерол, формотерол, сальтос). Особенно эффективны для предупреждения ночных приступов удушья. Применяют в сочетании с противовоспалительными базисными препаратами. Способы применения - пероральный или ингаляционный.
Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст) - новая группа противовоспалительных противоастматических препаратов. Способ применения - пероральный. Препараты улучшают функцию внешнего дыхания (ФВД) , уменьшают потребность в в 2 -агонистах короткого действия, эффективны для предотвращения бронхоспазма, спровоцированного аллергенами, физической нагрузкой.
Системные ГКС применяют при тяжелом течении БА. Их следует назначать в минимальной дозе для ежедневного приема или, если возможно, то применять через день.
На фармацевтическом рынке они представлены двумя препаратами: формотеролом и сальметеролом. Добавление в 2 -агонистов длительного действия рекомендуется при недостаточном контроле БА монотерапией ингаляционными ГКС (начиная со ступени 2). В ряде исследований было показано, что комбинация ингаляционных ГКС с в 2 -агонистами длительного действия более эффективна, чем удвоение дозы ингаляционных ГКС, и приводит к лучшему контролю над симптомами БА и более значимому улучшению функции легких.
Было показано также снижение количества обострений и улучшение качества жизни у пациентов, получающих комбинированную терапию. Таким образом, создание комбинированных препаратов, составными компонентами которых являются ингаляционные ГКС и в 2 -агонисты длительного действия, стало следствием эволюции взглядов на терапию бронхиальной астмы.
Как было сказано выше, в настоящее время из комбинированных препаратов применяют серетид и симбикорт.
| Степень тяжести |
Препараты базисной
терапии |
Другие варианты
терапии |
|
Ступень 1 Интермиттирующая БА |
Курсовое лечение не требуется |
|
|
Ступень 2 Легкая персистирующая БА |
ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) ( |
Теофиллины медленного высвобождения или Кромоны или Антагонисты лейкотриенов |
|
Ступень 3 Персистирующая БА средней тяжести |
ИГКС (200-1000 мкг беклометазона дипропионата или эквивалентные дозы других ИГКС) + ингаляционные в 2 -агонисты длительного действия |
ИГКС (500-1000 мкг беклометазона дипропионата или эквивалентные дозы других ИГКС) + теофиллины медленного высвобождения или ИГКС (500-1000 мкг беклометазона дипропионата или эквивалентные дозы других ИГКС) + пероральные в 2 -агонисты длительного действия или ИГКС в более высокой дозе (>1000 мкг беклометазона дипропионата или эквивалентные дозы других ИГКС) или ИГКС (500-1000 мкг беклометазона дипропионата или эквивалентные дозы других ИГКС) + антагонисты лейкотриенов |
|
Ступень 4 Тяжелая персистирующая БА |
ИГКС (>1000 мкг беклометазона дипропионата или эквивалентные дозы других ИГКС) + ингаляционные в 2 -агонисты длительного действия + при необходимости, один или несколько из ниже перечисленных средств: - теофиллины медленного высвобождения - антагонисты лейкотриенов - пероральные в 2 -агонисты длительного действия - пероральные глюкокортикоиды |
Целью ступенчатой терапии является достижение контроля БА с применением наименьшего количества лекарственных препаратов. Количество, частота приема и дозировка лекарств увеличиваются (ступень вверх), если течение бронхиальной астмы ухудшается, и уменьшаются (ступень вниз), если течение БА хорошо контролируется. На каждой ступени необходимо избегать воздействия триггерных факторов или контролировать их.
Ступень 1. Интермиттирующее (эпизодическое) течение БА. Длительная терапия противовоспалительными препаратами, как правило, не показана.
Лечение включает профилактический прием лекарств перед физической нагрузкой, контактом с аллергеном или другим провоцирующим фактором (ингаляционные в 2 -агонисты, кромогликат или недокромил). Как альтернатива ингаляционным в 2 -агонистам короткого действия могут быть предложены антихолинергические препараты, пероральные в 2 -агонисты короткого действия или теофиллины короткого действия, хотя у этих препаратов более позднее начало действия и/или выше риск развития побочных эффектов.
Ступень 2. Легкое персистирующее течение бронхиальной астмы. Больные с легким персистирующим течением БА нуждаются в ежедневном длительном профилактическом приеме лекарств: ингаляционных ГКС 200-500 мкг/сут или кромогликата натрия или недокромила в стандартных дозах.
Если симптомы персистируют, несмотря на начальную дозу ингаляционных ГКС, и врач уверен в том, что больной правильно использует препараты, дозу ингаляционных глюкокортикостероидов следует увеличить от 400-500 до 750-800 мкг/сут беклометазона дипропионата или эквивалентной дозы другого ингаляционного ГКС. Возможная альтернатива увеличению дозы ингаляционных ГКС, особенно для контроля ночных симптомов - добавление к дозе ингаляционных ГКС не меньше чем 50 мкг в 2 -агонистов длительного действия (формотерол, сальметерол) на ночь.
Если контроля бронхиальной астмы не удается достичь, что выражается более частыми симптомами, увеличением потребности в бронходилататорах короткого действия или падением показателей ПСВ, то следует перейти на ступень 3.
Ступень 3. Среднетяжелое течение БА. Больные со средней тяжестью течения БА требуют ежедневного приема профилактических противовоспалительных препаратов для установления и поддержания контроля над бронхиальной астмой. Доза ингаляционных ГКС должна быть на уровне 800-2000 мкг беклометазона дипропионата или эквивалентной дозы другого ингаляционного ГКС.
Бронходилататоры длительного действия могут быть также назначены в дополнение к ингаляционным ГКС, особенно для контроля ночных симптомов (можно применять теофиллины и в 2 -агонисты длительного действия). Купировать симптомы следует в 2 -агонистами короткого действия или альтернативными препаратами. При более тяжелых обострениях следует провести курс лечения пероральными ГКС.
Если контроля БА не удается достичь, что выражается более частыми симптомами, увеличением потребности в бронходилататорах или падением пиковой скорости выдоха (ПСВ) , то следует перейти на 4 ступень.
Ступень 4. Тяжелое течение БА. У больных с тяжелым течением бронхиальной астмы полностью контролировать БА не удается. Целью лечения становится достижение лучших возможных результатов: минимального количества симптомов, минимальной потребности в в 2 -агонистах короткого действия, лучших возможных показателей ПСВ, минимального разброса ПСВ и минимальных побочных эффектов от приема препаратов. Лечение обычно проводят с помощью большого количества контролирующих течение БА препаратов.
Первичное лечение включает ингаляционные ГКС в высоких дозах (800-2000 мкг/сут беклометазона дипропионата или эквивалентные дозы других ингаляционных ГКС). К ингаляционным ГКС рекомендуется добавить пролонгированные бронходилататоры. Можно применять антихолинергический препарат (ипратропиума бромид), особенно у больных, которые отмечают побочные явления от в 2 -агонистов.
Ингаляционные в 2 -агонисты короткого действия можно использовать, при необходимости, для облегчения симптомов, но частота их приема не должна превышать 3-4 раз в сутки. Более тяжелое обострение может потребовать проведения курса пероральных ГКС.
Блок 1. Первый визит пациента к врачу, оценка степени тяжести, определение тактики ведения больного. Если состояние больного требует экстренной помощи, то лучше его госпитализировать. При первом визите точно установить степень тяжести сложно, так как для этого необходимо знать колебания ПСВ и выраженности клинических симптомов в течение недели. Обязательно следует учитывать объем проводимой терапии до первого визита к врачу. Следует продолжить уже назначенную терапию на период мониторирования. При необходимости, можно рекомендовать дополнительный прием АдС короткого действия.
Если больному предположительно БА легкой или средней степени тяжести не требуется экстренного назначения терапии в полном объеме, то назначается вводный недельный период мониторирования. В противном случае необходимо проводить адекватное лечение и мониторировать больного в течение 2 недель. Пациент заполняет дневник клинических симптомов и регистрирует показатели ПСВ в вечерние и утренние часы.
Блок 2. Определение степени тяжести БА и выбор соответствующего лечения проводят на основании классификации бронхиальной астмы по степени тяжести. Предусматривается визит к врачу через неделю после первого визита, если не назначена терапия в полном объеме.
Блок 3. Двухнедельный период мониторирования на фоне проводимой терапии. Пациент заполняет дневник клинических симптомов и регистрирует показатели ПСВ.
Блок 4. Оценка эффективности терапии. Визит через 2 недели на фоне проводимой терапии.
Ступень вверх. Увеличить объем терапии следует, если контроля БА не удается достичь. Однако при этом следует оценить, правильно ли больной принимает лекарства соответствующей ступени и нет ли контакта с аллергенами или другими провоцирующими факторами.
Контроль бронхиальной астмы считается неудовлетворительным, если у больного:
Эпизоды кашля, свистящего или затрудненного дыхания возникают более 3 раз в неделю;
- симптомы появляются ночью или в ранние утренние часы;
- увеличивается потребность в использовании бронходилататоров короткого действия;
- увеличивается разброс показателей ПСВ.
Ступень вниз. Снижение поддерживающей терапии возможно, если БА остается под контролем не менее 3 месяцев. Это помогает снизить риск побочного действия и повышает восприимчивость больного к планируемому лечению. Уменьшать терапию следует ступенчато, постепенно понижая дозу или отменяя дополнительные препараты. Необходимо наблюдать за симптомами, клиническими проявлениями и показателями ФВД.
Таким образом, хотя БА - заболевание неизлечимое, вполне уместно ожидать, что у большинства больных может и должен быть достигнут контроль над течением заболевания.
Важно также отметить, что подход к диагностике, классификации и лечению бронхиальной астмы с учетом тяжести ее течения позволяет создавать гибкие планы лечения и специальные лечебные программы в зависимости от доступности противоастматических препаратов, системы регионального здравоохранения и особенностей конкретного больного.
Следует еще раз напомнить, что одно из центральных мест в лечении БА в настоящее время занимает образовательная программа для больных и диспансерное наблюдение.
Саперов В.Н., Андреева И.И., Мусалимова Г.Г.
Глюкокортикоиды при бронхиальной астме используются для достижения мощного противоаллергического и противовоспалительного эффекта. Механизм действия этих эффектов является комплексным и достаточно сложным. Глюкокортикоиды оказывают следующие, нужные при бронхиальной астме, эффекты:
Глюкокортикоиды используются как для профилактики возникновения, так и для купирования тяжелых приступов бронхиальной астмы.
Глюкокортикоиды, которые применяются при бронхиальной астме, разделяются на системные (метилпреднизолон, ) и ингаляционные (беклометазон, флунисолид, триамцинолон, будезонид, мометазон, ).
Системные глюкокортикоиды используются исключительно для лечения тяжелых форм бронхиальной астмы, которые не поддаются лечению ингаляционными формами. Их назначают очень осторожно в связи с наличием множества опасных и даже необратимых (например, остеопороз) побочных эффектов. Назначают внутрь или парентерально с двумя основными целями:
Глюкокортикоиды при приступе бронхиальной астмы не обязательно вводить внутривенно, их можно применять внутрь, так как противовоспалительный эффект проявится полностью лишь через 4 часа.
Ингаляционные глюкокортикоиды высокоэффективны при бронхиальной астме. Кроме того, они не оказывают сильных системных побочных эффектов. Например, средняя доза ингаляционного беклометазона (400 мкг/д) равна по эффекту 15 мг преднизолона в таблетках.
Если при легкой форме бронхиальной астмы применяются стабилизаторы мембран тучных клеток, а при ХОБЛ – ипратропий, то ингаляционные глюкокортикоиды являются средством выбора для профилактики бронхиальной астмы средней степени тяжести . Специфические побочные эффекты глюкокортикоидов – дисфония из-за накапливания их на голосовых связках и кандидоз ротовой полости.
В настоящее время целесообразность использования глюкокортикостероидов (ГКС) в лечении больных бронхиальной астмой (БА) не вызывает сомнений и базируется на доказательствах эффективного подавления основных патогенетических механизмов воспалительного процесса в дыхательных путях (ДП), лежащих в основе астмы .
Т.А. Перцева, Т.С. Онищенко, кафедра факультетской терапиии и эндокринологии Днепропетровской государственной медицинской академии
Первые сообщения о результатах применения ГКС при БА появились в начале 50-х годов прошлого столетия. Так, в 1952 г. McCombs сообщал о значительном влиянии системной терапии ГКС на резистентную астму. Он писал: «Несомненно, в пяти описываемых случаях кортикотропин и кортизон приводили к таким изменениям, которые не наблюдались при использовании любого другого известного доныне метода лечения» . С тех пор в течение почти 20 лет системные ГКС оставались стандартом в лечении и профилактике астмы. Большинство ранних публикаций были посвящены тактике назначения кортикостероидной терапии у больных БА, но в них не находила отражения проблема развития тяжелых побочных эффектов на фоне ежедневного приема системных ГКС .
Решением этого вопроса стало создание и внедрение в клиническую практику ингаляционных ГКС (ИГКС). Первые аэрозоли водорастворимого гидрокортизона и преднизолона оказались малоэффективными в связи со слабым противовоспалительным и выраженным системным действием, сравнимым с эффектом таблетированных ГКС . Позднее, в начале 70-х годов, были синтезированы липофильные ГКС для ингаляционного применения со свойственной им высокой местной противовоспалительной активностью при сравнительно незначительных системных побочных действиях. Brown и соавт. (1972) сообщали о возможности перевода стероидозависимых пациентов с пероральной терапии на ингаляционную . Результаты исследования (1975), организованного Британским торакальным обществом, показали, что контроль над течением астмы средней степени тяжести должен осуществляться с помощью ИГКС . Несмотря на эти рекомендации, врачи и пациенты медленно адаптировались к использованию ингаляционной терапии, по-видимому, из-за более отсроченных влияний ГКС на ДП по сравнению с бронходилататорами . В сравнительном исследовании Haahtela и соавт. у пациентов с впервые выявленной БА были установлены большая эффективность длительной терапии и преимущество раннего назначения ИГКС по сравнению с β 2 -агонистом . Результаты этих испытаний послужили толчком к более широкому использованию ИГКС при астме . Дальнейшие клинические исследования предоставили убедительные доказательства большей эффективности противовоспалительной терапии по сравнению с бронхолитической в установлении долгосрочного контроля симптомов БА, улучшении легочной функции и снижении гиперреактивности ДП .
В современной медицинской практике при выборе индивидуального лечения для конкретного больного врач руководствуется рекомендательными документами, составленными на основании доказательной медицины.
Основанная в 1993 г. Глобальная инициатива по астме (Global Initiative for Asthma, GINA) и впервые опубликованная в 1995 г. «Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы» приобрели неоспоримый авторитет и лежат в основе национальных программ различных стран мира. Исполнительный комитет, руководящий программой GINA, принял решение о создании Научного комитета, в обязанности которого входит ежегодный пересмотр документа с внесением данных о новых научных достижениях. В начале 90-х годов была предложена рейтинговая система оценки клинических исследований и введено понятие «уровень доказательности». В документах GINA используются четыре уровня доказательности (А, В, С, D). Для уровня А (высокая достоверность) источником служат результаты хорошо разработанных крупных рандомизированных контролируемых исследований и данные их метаанализа; для уровня В (умеренная достоверность) – результаты небольших рандомизированных контролируемых исследований и данные метаанализа нескольких таких испытаний. Сведения нерандомизированных или неконтролируемых клинических исследований и заключения экспертных групп или консенсусов специалистов принято относить соответственно к уровням доказательности С (ограниченная достоверность) и D (неопределенная достоверность) .
В соответствии с рекомендациями GINA последнего пересмотра (2005), медикаментозная терапия БА включает две стратегические группы – препараты контроля и средства неотложной помощи. Препараты контроля
относятся к средствам одновременно профилактической и поддерживающей длительной терапии, включающей противовоспалительные агенты и β 2 -агонисты длительного действия (ДД). Препараты неотложной помощи
– средства, быстрое действие которых направлено на устранение бронхоконстрикции и связанных с ней острых симптомов (β 2 -агонисты и теофиллин короткого действия, антихолинергические препараты, системные ГКС) .
ИГКС признаны сегодня наиболее эффективными препаратами контроля. Результаты лечения ИГКС, по данным многих исследований, демонстрируют значительное уменьшение патологических признаков воспаления в ДП , улучшение легочной функции, снижение гиперреактивности ДП, уменьшение симптомов, частоты и тяжести обострений, улучшение качества жизни пациентов (уровень доказательности А) . При лечении больных персистирующей БА всех степеней тяжести рекомендуется отдавать предпочтение ИГКС .
Современные ИГКС выпускаются в виде дозированных аэрозольных ингаляторов (MDI), содержащих хлорофторуглероды (CFC) или гидрофторалканы (НFА), сухих порошковых ингаляторов (DPI) и растворов для небулизации (Neb). Отличия в молекулярной структуре ИГКС обусловливают различия в фармакокинетике и фармакодинамике препаратов. Содержание НFА в ингаляторе способствует увеличению легочной фракции лекарственного вещества, что может быть причиной как большей эффективности препарата, так и высокой вероятности развития побочных системных эффектов . Все это необходимо учитывать при выборе эффективной дозы и особенно при замене доставочных устройств . Использование спейсера улучшает доставку лекарственного средства в ДП, уменьшает его депозицию на слизистой оболочке полости рта и вероятность развития кандидоза (уровень доказательности А) , а также снижает системную биодоступность ИГКС и риск возникновения побочных эффектов (уровень доказательности В) .
В настоящее время в клинической практике рекомендуется использовать низкие, средние и высокие суточные дозы ИГКС (табл. 1).
Согласно рекомендациям GINA, программа лечения больного БА должна строиться в соответствии с тяжестью заболевания. Ступенчатый терапевтический подход предусматривает повышение дозы и частоты приема препаратов по мере утяжеления течения астмы (табл. 2).
Большинство пациентов, страдающих интермиттирующей БА , не нуждаются в ежедневной терапии противовоспалительными препаратами. Им рекомендуется использовать ингаляционные β 2 -агонисты короткого действия по требованию для облегчения симптомов заболевания (уровень доказательности А) .
Для больных легкой персистирующей БА более предпочтительно лечение ИГКС (уровень доказательности А). Рекомендуемая начальная доза ИГКС – 200-500 мкг/сут беклометазона или будесонида (100-250 мкг/сут флутиказона или эквивалентные им дозы других ИГКС) в 1-2 приема (уровень доказательности В). Альтернативные препараты контроля (теофиллин ДД, кромоны и антагонисты лейкотриеновых рецепторов) менее эффективны, чем ИГКС (уровень доказательности А), или эффективны лишь у некоторых пациентов, что не подтверждается рандомизированными клиническими исследованиями .
При лечении больных персистирующей БА средней степени тяжести наиболее эффективна и предпочтительна комбинированная терапия ИГКС (200-1000 мкг/сут беклометазона; 400-1000 мкг/сут будесонида; 250-500 мкг/сут флутиказона или эквивалентные дозы) и ингаляционным #946;2-агонистом ДД 2 раза в сутки (уровень доказательности А). Если начальный прием ИГКС в дозе до 500 мкг/сут в пересчете на беклометазон не позволяет контролировать течение астмы, постоянную терапию необходимо дополнить ингаляционным β 2 -агонистом ДД. При неэффективности этого лечения рекомендуется повышать дозу ИГКС .
На начальном этапе лечения больных тяжелой персистирующей БА рекомендуется комбинация высоких доз ИГКС (1000 мкг/сут беклометазона или эквивалентные дозы других препаратов) и ингаляционного β 2 -агониста ДД 2 раза в день (уровень доказательности А). Иногда лучший контроль над течением астмы может быть установлен при приеме ИГКС 4 раза в сутки (уровень доказательности А). На данный момент отсутствуют результаты контролируемых исследований, позволяющие рекомендовать небулайзерную терапию ИГКС у взрослых пациентов со стабильной астмой. Если существует необходимость использования длительной пероральной гормональной терапии у больных тяжелой персистирующей БА, ГКС следует назначать в минимальных дозах однократно утром .
Доза 500 мкг/сут беклометазона (или эквивалентные ей) у большинства пациентов позволяет контролировать течение астмы . Данные о дозозависимых влияниях ИГКС противоречивы. Известно, что дозозависимая кривая ИГКС, относительно горизонтальная для некоторых результирующих параметров при БА (симптомов, показателей легочной функции, чувствительности ДП), и стремление к увеличению дозы ИГКС обеспечивают небольшие преимущества в сроках установления контроля над течением заболевания, однако повышают риск развития побочных эффектов . В метаанализе восьми клинических исследований, включавших 2324 пациента, установлено, что дозозависимая кривая при приеме флутиказона начинает приближаться к плато при дозе 100-200 мкг/сут и достигает пика при 500 мкг/сут. Положительное влияние этих доз соответствовало 90% эффективности 1000 мкг/сут флутиказона . G.P. Currie и соавт. в результате метаанализа 25 исследований обнаружили, что при приеме высоких доз ИГКС (1000 мкг/сут) наблюдается максимальное снижение бронхиальной гиперреактивности по сравнению с терапией низкими дозами . S.J. Szefler и соавт. показали, что низкие дозы флутиказона (88 мкг/сут) и средние дозы беклометазона (672 мкг/сут) вызывали увеличение объема форсированного выдоха на 1-й секунде (ОФВ 1) и снижение гиперреактивности ДП, высокие дозы ИГКС (704 мкг/сут флутиказона или 1344 мкг/сут беклометазона) не влияли на ОФВ 1 и результаты провокационного теста с метахолином, но и не повышали частоту развития системных побочных эффектов . В то же время Martin и соавт., сравнивая системные влияния шести ИГКС, установили дозозависимую супрессию кортизола .
Таким образом, несмотря на отсутствие корреляционной связи между дозой ИГКС и уровнем ОФВ 1 , отмечается дозозависимое влияние ИГКС на гиперреактивность ДП, величину дозы системных ГКС, выраженность побочных эффектов . Выявлена четкая взаимосвязь дозы ИГКС и профилактики развития тяжелых обострений БА . У некоторых пациентов с тяжелой астмой длительная терапия высокими дозами ИГКС позволяет уменьшить или даже прекратить пероральный прием ГКС. Безусловно, безопасность высоких доз ингаляционных ГКС существенно выше, чем системных .
Побочные эффекты ИГКС можно разделить на местные и системные. Местные эффекты наблюдаются в виде орофарингеального кандидоза, дисфонии и покашливания вследствие раздражения верхних ДП, для профилактики развития которых рекомендуется использовать спейсер , полоскание полости рта водой или раствором 1:50 амфотерицина В .
Риск развития системных побочных эффектов при лечении ИГКС зависит от дозы и силы препарата, биодоступности, абсорбции в желудочно-кишечном тракте, метаболизма первого прохождения в печени, периода полужизни при легочной и кишечной абсорбции . Сегодня имеются доказательства того, что системные побочные эффекты у взрослых при ингалировании ГКС в дозе 500 мкг/сут и менее в пересчете на беклометазон не являются проблемой, но некоторые пациенты чувствительны и к более низким дозам . Кроме того, системные эффекты отличаются среди различных ИГКС. Соотношение клинической эффективности и системных эффектов принимаемого препарата определяет терапевтический индекс. Чем он выше, тем больше соотношение польза/риск . Результаты сравнительных исследований свидетельствуют о том, что будесонид и флутиказон имеют наиболее благоприятный терапевтический индекс и соответственно менее выраженные системные эффекты, чем беклометазон и триамцинолон .
В контролируемых клинических исследованиях установлено, что длительная терапия высокими дозами ИГКС может вызывать системные эффекты, включающие истончение кожи и легкие кровоизлияния , подавление функции надпочечников и снижение минеральной плотности кости, а также катаракту и глаукому . Пока неизвестно клиническое значение подавления функции надпочечников или снижения остеобластной активности при лечении ИГКС. Трудности в установлении связи этих побочных явлений с проводимой терапией обусловлены проблемой разобщения возможного влияния высоких доз ИГКС и курсов терапии системными ГКС у больных тяжелой БА .
В соответствии с рекомендациями GINA некоторым пациентам для установления и поддержания контроля над течением тяжелой персистирующей БА требуется назначение длительной терапии системными ГКС. Однако использование этой терапии ограничивается высоким риском развития побочных системных эффектов. Следует подчеркнуть, что терапевтический индекс всегда лучше при длительной ингаляционной терапии ГКС, чем при лечении пероральными или парентеральными формами ГКС .
Из системных ГКС предпочтение следует отдавать пероральным препаратам (преднизолону, метилпреднизолону), обладающим минимальной минералокортикоидной активностью, относительно коротким периодом полураспада и ограниченным влиянием на поперечно-полосатую мускулатуру. Пероральные ГКС в течение длительного времени рекомендуется принимать в наименьшей эффективной дозе однократно утром каждый день или через день . Такой режим позволяет контролировать течение астмы и снизить риск побочных эффектов, включающих остеопороз, артериальную гипертензию, диабет, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую супрессию, катаракту, глаукому, ожирение, стрии и кровоизлияния, мышечную слабость .
Таким образом, ГКС являются наиболее эффективными современными препаратами противовоспалительной терапии БА, позволяющими контролировать течение заболевания. При длительном лечении больных астмой следует отдавать предпочтение ингаляционным формам ГКС, обеспечивающим максимальную концентрацию лекарственного средства в ДП и позволяющим минимизировать системные побочные эффекты. Дозу препарата следует подбирать индивидуально в соответствии со степенью тяжести течения БА.
Критерии эффективности проводимой терапии:
Необходимо помнить, что постоянное наблюдение за больными БА, использующими глюкокортикостероидную терапию, обеспечивает эффективность и безопасность проводимого лечения.
