Ацетазоламид.
Карбоангидраза (КА–за) представлена в различных частях нефрона, но преобладает в проксимальном отделе. КА–за–фермент катализирующий процесс гидратации углекислого газа в клетках канальцевого эпителия и реакцию дегидратации угольной кислоты в просвете канальцев. Работа фермента связана с поддержанием кислотно- щелочного равновесия т.к. реабсорбируется НСО 3 - и выводятся из крови кислые валентности в виде Н + .
В клетках эпителия Н 2 СО 3 диссоциирует на Н + и НСО 3 - . Протон поступает в просвет канальцев и обменивается на ионы натрия. Ионы натрия и НСО 3 - из эпителиальных клеток с помощью специфических транспортеров переносятся через мембрану и далее в кровь.
Ацетазоламид (диакарб) является ингибитором КА-зы, а по химической структуре относится к сульфаниламидам. Сульфаниламидной группой ацетазоламид связывается с атомами цинка, которые входят в активный центр КА-зы. Это приводит к блокаде фермента, а значит уменьшению продукции атомов водорода, который необходим для обмена с ионами натрия. Натрий остается в просвете канальцев и выводится из организма, происходит повышение диуреза.
Ингибирование активности КА-зы подавляет реабсорбцию бикарбонатов в проксимальном канальце, они выводятся из организма в значительном количестве, моча приобретает выраженный щелочной характер, а в крови развивается ацидоз.
Задержка ионов водорода сопровождается компенсаторным выведением ионов калия, а истощение бикарбонатов повышает реабсорбцию хлорида натрия. Использование диакарба в течении нескольких дней приводит к развитию гиперхлоремического ацидоза, на фоне которого активность препарата резко снижается.
Диакарб хорошо всасывается из ЖКТ. После однократного приема внутрь максимальный эффект развивается через 2 часа и сохраняется в течение 12 часов. Экскретируется вещество с мочей.
По силе мочегонного действия диакарб относится к слабым диуретикам. Учитывая сильный сдвиг КЩР и гипокалиемию под его влиянием, в настоящее время он не имеет самостоятельного значения в терапии отеков. Основное клиническое применение диакарба связано с коррекцией алкалоза и влиянием на процессы, зависимые от КА-зы в других органах, помимо почек.
Угнетая КА-зу в ресничной мышце (цилиарной мышце) диакарб изменяет рН и количество образующийся глазной влаги, улучшает ее отток. Это ведет к снижению внутриглазного давления и используется для лечения различных форм глаукомы (аналог ацетазоламида – дорзоламид – препарат для местного использования при глаукоме).
Сходным образом уменьшается образование спинномозговой жидкости (снижается внутричерепное давление и возбудимость нейронов). Ингибиторы КА–зы могут использоваться как вспомогательные средства при нетяжелых формах эпилепсии. Предполагают, что накопление в головном мозге угольной кислоты и изменения рН способствует повышению концентрации ГАМК в тканях мозга.
Диакарб используют при отечном синдроме с алкалозом при хронической сердечной и сердечно-легочной недостаточности, при гипохлоремическом алкалозе, вызванном другими лекарствами.
За счет ощелачивания мочи диакарб способствует более быстрому выведению из организма барбитуратов, аспирина, мочевой кислоты и других веществ. Наиболее серньезными осложнениями при лечении диакарба являются ацидоз и гипокалиемия. К другим побочным эффектам относятся общая слабость, головные боли, кожные аллергические реакции и повышенная чувствительность к препарату, снижение кислотности желудка.
Препараты:
Ацетазоламид (диакарб) – таблетки 0,025 граммов
Калийсберегающие диуретики.
Спиронолактон, триамтерен, амилорид .
Препараты данной группы действуют в конечной части дистальных канальцев и в собирательных трубках. Они отличаются низким натрийуретическим и диуретическим эффектами по сравнению с тиазидными и петлевыми средствами. Усиливают выведение с мочей всего 2-3% профильтрованного натрия.
По механизму действия калийсберегающие диуретики можно поделить на две группы.
Антагонисты альдостерона.
В дистальном отделе и собирательных трубках реабсорбция ионов натрия и сопряженная с ней секреция ионов калия регулируются альдостероном. Гормон повышает активность ионных каналов и работу натрийкалиевой АТФ-азы, стимулирует синтез АТФ.
Спиронолактон является синтетическим стероидом и благодаря сходству в структуре, может вступать в конкурентные взаимоотношения с альдостероном. Он связывается с цитопламатическими минералокортикоидными рецепторами и предупреждает перемещение рецептурного комплекса в ядро клетки–мишени. Снижается проницаемость и количество натриевых каналов, функция Na/K-АТФ-азы и ее энергетическое обеспечение. Результатом является выведение ионов натрия и задержка в организме ионов калия. Выводятся вода, кальций, хлор, задерживается магний, ионы водорода. Действие спиронолактона зависит от концентрации альдостерона.
Препарат хорошо всасывается из ЖКТ, но Биодоступность при приеме внутрь 30%, т.к. спиронолактон подвергается пресистемной элиминации. Связывается с белками на 90%, подвергается энтерогепатической циркуляции, выводится в низменном виде и в виде метаболита. Мочегонное действие развивается постепенно. При курсовом приеме начало эффекта наступает через 1-2 дня. Максимальное действие через 3-5 дней. Эффект сохраняется 2-3 дня после отмены препарата.
Назначают спиронолактон 2-4 раза в сутки во время еды, т.к.пища повышает его липофильность. Данное средство можно использовать при умеренных отеках, связанных с хронической сердечно-сосудистой недостаточностью, отеках на почве цирроза печени, нефротическом синдроме. Но в настоящее время, как правило, выделяют два направления к применению:
а) отеки, связанные с избытком альдостерона;
б) коррекция гипокалиемии.
Кроме этого спиронолактон может находить применение при сердечной недостаточности в комплексном лечении гипертонической болезни, вместе с тизидными диуретиками, при гиперандрогении у женщин.
Побочные эффекты : головокружения, сонливость, кожные сыпи, тошнота, рвота, гиперкалиемия. За счет стероидной структуры возможны гормональные нарушения – гинекомастия, нарушение цикла, импотенция. Спиронолактон является индуктором микросомальных ферментов печени и может ускорять распад других лекарственных средств.
Блокаторы натриевых каналов
Триамтерен и амилорид о казывают свой эффект независимо от альдостерона. Они прямо влияют на вход натрия через натрийселективные ионные каналы апикальной мембраны собирательных трубочек. Так как секреция ионов калия в этом отделе нефрона сопряжена со входом ионов натрия, данные вещества так же являются эффективными калийсберегающими диуретиками. Они уменьшают выведение ионов магния, кальция, водорода и несколько повышают выведение мочевой кислоты.
Назначают диуретики внутрь. Триамтерен активно метаболизируется в печени, Т ½ у него около 12 часов. Амилорид выводится с мочей в неизменном виде, Т ½ до 24 часов. Побочные эффекты наблюдаются редко в виде тошноты, рвоты, головной боли, иногда – гипотензии. Наиболее значимым является гиперкалиемия (по сравнению со спиронолактоном калийзадерживающий эффект более выражен).
Используют триамтерен и амилорид для коррекции гипокалиемии в том числе и в составе комбинированных препаратов. «Триампур композитум» включает в себя гидрохлортиазид и триамтерен.
Калий сберегающие Диуретики противопоказаны при гиперкалиемии, острой почечной недостаточности, уремии, рекомендуется осторожно назначать при неполярной атриовентрикулярной блокаде.
Препараты:
Спиронолактон (верошпирон) – таблетки 0,025 и 0,05 г
Триамтерен – капсулы 0,05 г
Амилорид – таблетки 0,0025 г.
Осмотические диуретики.
Маннитол.
Действуют в проксимальном канальце и нисходящей части петле Генле, которые свободно проницаемы для воды.
Усиливают водный диурез в то время как все остальные мочегонные усиливают салурез.
Эти препараты хорошо фильтруются в клубочках, но очень плохо или совсем не реабсорбируются в проксимальном отделе нефрона. Поэтому при введении их гипертонических растворов, в просвете канальцев создается высокое осмотическое давление, что делает невозможным пассивный переход воды из канальцев в кровь. В проксимальном отделе и нисходящей части петли Генле будет удерживаться большое количество первичной мочи, в результате наблюдается мощный диурез.
Процессы активного транспорта ионов натрия хлорида не угнетаются. Но увеличение скорости тока мочи уменьшает время контакта жидкости с канальцевым эпителием, что уменьшает реабсорбцию ионов: Na + , K + , Ca +2 , Mg +2 , CL - , HCL 3 - .
Маннитол – шестиатомный спирт из группы сахаров. Не метаболизируется, его выведение регулируется клубочковой фильтрацией. После парентерального введения начало эффекта наступает через 15-20 минут, максимальное действие 30-60 минут, длительность 4-5 часов. Используют 10-20% растворы, внутривенно (струйно или капельно). Растворы готовят extemporo. Выделяется большое количество воды, ионы натрия и хлора, но моча изотонична, а на высоте диуретического эффекта, даже гипотонична в связи с преимущественным выделением воды.
Применяют маннитол для экстренной помощи и дегидратационной терапии. Показаниями к применению являются:
а) отек мозга (уменьшается внутричерепное давление, при черепно–мозговых травмах и в других случаях);
б) острая почечная недостаточность (лечение и профилактика);
в) тяжелые интоксикации (для форсированного диуреза);
г) острая застойная глаукома.
Маннитол не следует назначать при нарушении выделительной функции почек, сердечной недостаточности, циррозе печени.
Осмотические диуретики способны притягивать воду из внутриклеточного сектора во внеклеточный. Этот эффект может осложнить застойную сердечную недостатточность и способствовать отеку легких. У больных, получающих осмотические диуретики, часто наблюдаются головная боль, тошнота и рвота. Чрезмерное применение маннитола без адекватного возмещения потери воды может в конечном счете привести к серьезной дегидратации, потере воды и солей. Передозировка сопровождается артериальной гипотензией, тромбозом, жаждой, диспепсическимт расстройствами и галлюцинациями.
Препараты:
Маннитол (маннит) – порошок во флаконах по 30,0 г., флаконы по 200, 400 и 500 мл с 1,5% раствором.
Влияние диуретиков на экскреции ионов и мочевой кислоты
– повышение; ↓ – понижение; – данные отсутствуют.
д.м.н., проф. Егоров Е.А.
заведующий кафедрой глазных болезней лечебного факультета РГМУ Минздравсоцразвития РФ
к.м.н. Егорова Т.Е.
ассистент кафедры глазных болезней лечебного факультета РГМУ Минздравсоцразвития РФ
Глаукома в настоящее время является основной причиной слепоты и слабовидения в мире. Глаукомой страдают до 105 млн человек; 5,2 млн человек имеют слепоту на оба глаза, причем каждую минуту слепнет 1 больной, а каждые 10 мин — 1 ребенок. В РФ глаукома — основная причина (28%) инвалидности по зрению (Либман Е.С., 2005; World Health Organization, 1997).
В связи с переходом современной медицины на принципы доказательности, для выработки клинически обоснованных рекомендаций по медикаментозному ведению конкретного больного, необходимо учитывать данные, полученные в результате мультицентровых международных испытаний, проходящих по правилам GCP. За последние годы в мировой офтальмологии проведены несколько крупных масштабных исследований в области фармакотерапии глаукомы и офтальмогипертензии. К ним относятся: GNTGS (Collaborative Normal Tension Glaucoma Study, 1998) — исследование глаукомы с нормальным давлением, AGIS (Advanced Glaucoma Intervention Study, 2000) — исследование лечения развитой глаукомы, CIGTS (Collaborative Initial Treatment Glaucoma Study, 2001) — исследование лечения начальной глаукомы, OHTS (Ocular Hypertensive Treatment Surgery, 2002) — исследование лечения глазной гипертензии, EMGT (Early Manifest Glaucoma Trial, 2002) — исследование глаукомы с ранними проявлениями.
В отечественной офтальмологии на 50 клинических базах в различных регионах с участием 1389 больных (2410 глаз) проведено многоцентровое исследование (S.T.A.R.T.) по изучению эффективности и безопасности применения травопроста в лечении открытоугольной глаукомы и офтальмогипертензии (Егорова Т.Е., Оганезова Ж.Г., 2005).
По итогам анализа результатов проведенных международных и российских клинических исследований в области медикаментозного ведения больных глаукомой сделано заключение о том, что следует стремиться к 30% снижению внутриглазного давления (ВГД, офтальмотонус) или к достижению уровня офтальмотонуса менее 18 мм рт.ст. и уменьшению размаха колебаний ВГД до 5 мм рт. ст. в течение суток.
Требования к идеальному препарату для снижения офтальмотонуса:
Значительное снижение ВГД (в среднем 30%);
Сохранение гипотензивного действия в течение длительного периода времени (24 ч);
Поддержание низкого уровня ВГД с небольшими колебаниями его значений в течение суток (не более 5 мм рт. ст.);
Минимум побочных реакций;
Удобный и простой режим дозирования (1-2 раза в сутки).
Лекарственные средства, понижающие ВГД и применяемые для лечения глаукомы, можно разделить на две группы по их влиянию на гидродинамику глаза: лекарственные средства, улучшающие отток внутриглазной жидкости из глаза, и средства, угнетающие продукцию внутриглазной жидкости (табл. 1).
Таблица 1
Лекарственные средства, понижающие ВГД
| Фармакологическая группа | Подгруппа | Основные лекарственные средства |
| Средства, улучшающие отток внутриглазной жидкости | ||
| Холиномиметические средства | м-Холиномиметики | Пилокарпин |
| м-, н-Холиномиметики | Карбахол | |
| Адрено- и симпатомиметики | Альфа- и бета-адреномиметики | Эпинефрин |
| Простагландины | Аналоги простагландина F 2α | Латанопрост, травопрост, тафлупрост* |
| Средства, угнетающие продукцию внутриглазной жидкости | ||
| Адрено- и симпатомиметики | Альфа 2 -адреномиметики | Клонидин, бримонидин* |
| Антиадренергические средства | Альфа- и бета-адреноблокаторы | Проксодолол |
| Бета 1 - и бета 2 -адреноблокаторы | Тимолол | |
| Бета 1 -адреноблокаторы | Бетаксолол | |
| Антиферменты | Ингибиторы карбоангидразы | Бринзоламид, дорзоламид, ацетазоламид |
| Комбинированные препараты | Фотил, Фотил форте (пилокарпин + тимолол), Ксалаком (латанопрост + тимолол), Проксофелин (проксодолол + клонидин) | |
* В России не зарегистрированы (прим. ред. ).
Средства, улучшающие отток внутриглазной жидкости
Холиномиметики
Пилокарпин является растительным алкалоидом, получаемым из растения Pilocarpus pinnatifolius Jaborandi . Это наиболее широко известный и применяемый антиглаукомный препарат.Действующее вещество — пилокарпин в виде гидрохлорида или нитрата — является м-холиномиметиком, стимулирующим периферические м-холинорецепторы.
Выпускается в виде глазных капель 1, 2, 4 или 6%, расфасованных в тюбики-капельницы по 1,5 мл или во флаконы по 5, 10 и 15 мл. Зарегистрированы также глазные пленки с пилокарпином и 1 или 2% пилокарпиновая мазь.
Наиболее часто используются 1 и 2% растворы. Дальнейшее увеличение концентрации не приводит к существенному повышению гипотензивного эффекта, но значительно увеличивает риск побочных реакций. Выбор зависит от индивидуальной реакции пациента на препарат.
Длительность гипотензивного эффекта при однократном закапывании раствора пилокарпина индивидуальна и варьирует в пределах 4-8 ч. В связи с этим водные растворы препарата необходимо применять 4-6 раз в день. Пролонгированные формы пилокарпина, содержащие в качестве растворителя 0,5 или 1% раствор метилцеллюлозы, позволяют увеличить длительность действия при однократной инстилляции до 8-12 ч.
Поддержание постоянной высокой концентрации препарата в тканях глаза нецелесообразно, т.к. это создает условия для снижения эффективности, а также приводит к стойкому спазму цилиарной мышцы.
Функциональное состояние цилиарной мышцы является весьма важным для «гимнастики» глаза. Сокращения этой мышцы постоянно воздействуют на трабекулярный аппарат, встряхивая и очищая его, улучшая его кровоснабжение. Поэтому желательна периодическая, на 1-3 мес в течение года, отмена пилокарпина и замена его другими антиглаукомными средствами.
Из побочных действий пилокарпина следует отметить миоз, который наступает через 10-20 мин после инстилляции и длится до 6 ч. При длительном применении миоз сохраняется постоянно. Это имеет значение у пожилых больных с факосклерозом или начинающейся катарактой, т.к. на фоне узкого зрачка они отмечают существенное снижение остроты зрения. Следует отметить появление относительного спазма аккомодации через 10-30 мин после применения препарата. Чувствительные больные могут отмечать после закапывания, особенно при использовании высоких концентраций препарата, преходящую головную боль. При длительном применении у некоторых больных отмечается возникновение фолликулярного конъюнктивита.
Применение пилокарпина противопоказано при иритах, иридоциклитах, иридо-циклитических кризах. Нежелательно его применение и при других воспалительных заболеваниях переднего отдела глаза.
Карбахол — синтетический препарат, обладающий свойствами м-, н-холиномиметика. Выпускается в виде 1,5 и 3% раствора.
Гипотензивный эффект проявляется через 15-20 мин после инстилляции, достигает максимума ко 2-му часу и продолжается 4-8 ч. По своему действию карбахол несколько превосходит пилокарпин. Рекомендуется назначать препарат 3-4 раза в день.
Из побочных действий при длительном применении карбахола могут быть отмечены головная боль, ощущение жжения в течение 15-30 мин после закапывания, небольшая гиперемия конъюнктивы, боль в глазных яблоках. В некоторых случаях у лиц пожилого возраста отмечается появление или ускорение созревания катаракты.
При передозировке может наблюдаться снижение АД, брадикардия, нарушение сердечного ритма, тошнота, усиление перистальтики кишечника, повышенное потоотделение. При появлении таких симптомов необходимо уменьшить частоту инстилляций или вообще отменить препарат.
Антихолинэстеразные препараты
Антихолинэстеразные средства блокируют (обратимо или необратимо) холинэстеразу — фермент, разрушающий ацетилхолин. Антихолинэстеразные препараты (например армин, параоксон), по сравнению с холиномиметиками, действуют значительно более длительно и их эффект существенно более выражен. Однако в настоящее время такие препараты практически не применяются из-за большого количества побочных реакций местного и общего характера.
Альфа- и бета-адреномиметики
Эту подгруппу представляет эпинефрин , который относится к прямым стимуляторам альфа- и бета-адренорецепторов различной локализации. В терапии глаукомы применяются 0,5; 1 и 2% растворы эпинефрина.
Механизм снижения ВГД под влиянием эпинефрина складывается из двух компонентов: улучшения оттока водянистой влаги из глаза по дренажной системе, а также кратковременного и незначительного угнетения ее продукции. По некоторым данным, эпинефрин способствует улучшению оттока жидкости и по увеосклеральному пути.
Местные побочные явления при длительном применении эпинефрина проявляются в гиперемии конъюнктивы, хронических аллергических конъюнктивитах, слезотечении. Такие реакции могут встречаться более чем у половины больных. Другим часто встречающимся осложнением бывает темная пигментация краев век, конъюнктивы и, реже, роговицы. Очень серьезным осложнением при лечении эпинефрином является возникновение отека желтого пятна, который может возникать в афакичных глазах.
Системные побочные действия проявляются в повышении АД, в возникновении тахикардии, аритмии, болей в области сердца, цереброваскулярных расстройств.
Применение препарата противопоказано при закрытоугольной и смешанной глаукоме, повышенной чувствительности к эпинефрину, артериальной гипертензии, выраженном атеросклерозе, сахарном диабете, тиреотоксикозе. Также следует ограничивать применение глазных капель эпинефрина при беременности.
Аналоги простагландина F 2α
Препараты данной группы в значительной степени снижают внутриглазное давление, улучшая увеосклеральный путь оттока водянистой влаги, вследствие воздействия на различные подклассы простагландиновых рецепторов.
Согласно последним данным, усиление увеосклерального оттока обусловлено разряжением экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) ресничной мышцы. Простагландин F 2α увеличивает содержание матричных металлопротеаз (ММП) в тканях ресничной мышцы. ММП представляют собой семейство энзимов, обладающих специфичностью по отношению к компонентам ЭЦМ, таким как коллаген, фибронектин и др. ММП секретируются как неактивные проэнзимы, но после экстрацеллюлярной активации могут разлагать фибриллы коллагена, в результате чего происходит разрежение ЭЦМ. Аналоги простагландина F 2α не оказывают влияния на ширину зрачка и аккомодацию, на продукцию внутриглазной жидкости.
Характерным для аналогов простагландина F 2α является влияние на сосуды конъюнктивы. Явления конъюнктивальной гиперемии, по данным многоцентровых международных исследований, отмечаются в 15-45% случаев. По данным российского исследования START по изучению эффективности и безопасности травопроста, частота выявляемой конъюнктивальной гиперемии не превышает 6%, причем бóльшая часть (до 4%) — это гиперемия легкой степени.
Среди других нежелательных реакций местного характера наиболее часто (от 1 до 15% случаев) встречаются кератит, эрозия роговицы. Менее часто (от 0,1 до 1% случаев) наблюдаются точечные помутнения роговицы, хемоз, дерматит век, жжение, ощущение инородного тела и затуманивание зрения после инстилляции. Длительное применение может вызвать пигментные изменения (могут носить преходящий характер) в тканях глазного яблока или окружающих его структурах (в т.ч. в радужной оболочке). До предполагаемой терапии пациента следует предупредить о возможном изменении цвета глаз.
Латанопрост — синтетический фенилзамещенный аналог простагландина F 2α , является селективным агонистом FP-рецепторов.
Снижение ВГД начинается примерно через 3-4 ч после инстилляции препарата, максимальный эффект отмечается через 8-12 ч. Действие сохраняется в течение не менее 24 ч. В среднем офтальмотонус снижается на 35% от исходного уровня. Следует отметить, что эффект развивается постепенно в течение нескольких дней (в среднем — 7-14 дней).
Латанопрост выпускается в виде 0,005% раствора во флаконах-капельницах по 2,5 мл. Рекомендуемый режим закапывания — 1 раз в день. Гипотензивный эффект латанопроста при длительном применении соответствует действию 0,5% раствора тимолола малеата.
Травопрост — селективный агонист FP-рецепторов.
Снижение ВГД наблюдается через 2 ч после инстилляции, максимальной эффект достигается через 12 ч. В среднем ВГД снижается на 7-8 мм рт. ст. По эффективности аналогичен латанопросту. Режим применения — 1 раз в день, вечером.
Тафлупрост (закончены клинические испытания и регистрируется в РФ) обладает в 12 раз более высоким сродством к FP-рецепторам, чем латанопрост.
Повышает увеосклеральный отток на 65% и общий отток на 33%. Применение тафлупроста в виде 0,001; 0,0025 и 0,005% растворов сопровождалось снижением ВГД на протяжении 24 ч после инстилляции.
Максимальное снижение ВГД в эксперименте на мышах составило 20,2±2,0% (Ota T. et al., 2005). Применяясь в виде 0,0025% раствора у обезьян с повышенным и нормальным ВГД, тафлупрост приводил в среднем к снижению ВГД на 3,1 мм рт. ст. от исходного уровня. Взятый для сравнения 0,005% раствор латанопроста вызывал снижение офтальмотонуса на 2,1 мм рт. ст. от исходного уровня.
При оценке нежелательных эффектов было обнаружено отсутствие влияние на меланогенез (Takagi Y. et al., 2004). Таким образом, можно говорить о появлении нового перспективного препарата, дальнейшее исследование которого может способствовать повышению эффективности лечения глаукомы.
Средства, угнетающие продукцию внутриглазной жидкости
Альфа 2 -адреномиметики
Клонидин стимулирует постсинаптические альфа 2 -адренорецепторы, способствует уменьшению продукции внутриглазной жидкости.
Офтальмотонус под влиянием клонидина снижается быстро. Гипотензивный эффект проявляется через 30 мин, достигает максимума через 3 ч после инстилляции и сохраняется до 8 ч. Тонографические исследования подтверждают угнетающее действие клонидина на продукцию внутриглазной жидкости. Ширина зрачка при длительном применении препарата практически не изменяется. Рекомендуется закапывание 2-4 раза в день.
Гипотензивный эффект клонидина у части больных со временем ослабевает и ВГД повышается. В связи с этим необходимо проводить постоянный мониторинг уровня офтальмотонуса на фоне лечения.
Местные побочные явления проявляются в виде жалоб на жжение в глазу, чувство инородного тела, сухость во рту (около 20% больных), заложенность носа; выявляются гиперемия и отек конъюнктивы (15% пациентов), хронические конъюнктивиты.
Системные побочные реакции включают сонливость, замедление скорости психических и двигательных реакций. Реже больные отмечают нервозность, беспокойство. Периодически могут возникать запоры, брадикардия, снижение желудочной секреции, импотенция. Следует отметить, что даже при местном применении в виде глазных капель клонидин может снижать системное сАД и дАД.
Противопоказаниями для назначения клонидина являются повышенная индивидуальная чувствительность к препарату, воспалительные заболевания переднего отдела глаза и некоторые общие заболевания, такие как выраженный атеросклероз сосудов головного мозга, выраженная синусовая брадикардия, облитерирующие заболевания периферических артерий, депрессия.
Бримонидин обладает двойным действием, обусловливающим снижение ВГД: уменьшение продукции внутриглазной жидкости и повышение увеосклерального оттока. Присутствие постсинаптических альфа 2 -рецепторов на гладкой мускулатуре сосудов обусловливает возможность того, что бримонидин при местном применении может выступать в качестве потенциального вазоконстриктора. По данным некоторых исследований, воздействуя на альфа 2 -адренорецепторы, снижает высвобождение норадреналина в синапсах и вызывает миоз, и как следствие увеличение оттока внутриглазной жидкости. Это может приводить к более выраженному снижению ВГД по сравнению с клонидином. Миоз сильнее выражен у людей со светлой радужкой. Сужение зрачка на 1 мм и более после закапывания бримонидина наблюдается в большинстве случаев.
Бримонидин, в отличие от клонидина, плохо проходит ГЭБ и не вызывает заметных системных изменений в организме больного.
В среднем, максимальное снижение ВГД на фоне применения бримонидина наблюдается через 2 ч после инстилляции и составляет 10-12 мм рт. ст.
Переносимость препарата обычно хорошая. В единичных случаях отмечаются гиперемия конъюнктивы, ощущение жжения в глазу, сухость во рту, сонливость. Бримонидин в концентрации 0,15 и 0,2% одинаково эффективно снижает ВГД, при этом различий по частоте и качеству побочных эффектов также не наблюдается.
Альфа- и бета-адреноблокаторы
Проксодолол выпускается в виде глазных капель с концентрацией активного вещества в растворе 1 и 2% в стеклянных флаконах по 5 мл и в тюбиках-капельницах по 1,5 мл. Рекомендуемый режим применения — 2-3 раза в день.
Гипотензивный эффект достаточно выражен. Максимальное снижение ВГД — около 7 мм рт. ст. от исходного уровня. Действие после однократной инстилляции сохраняется до 8-12 ч. Механизм снижения офтальмотонуса заключается в угнетении продукции внутриглазной жидкости.
Проксодолол довольно хорошо переносится больными при длительном применении. Среди побочных эффектов наблюдается брадикардия, артериальная гипотония, бронхоспазм у чувствительных к проксодололу больных. В связи с этим препарат противопоказан к применению при наличии у пациентов бронхиальной астмы, хронических заболеваний легких, сердечной недостаточности, выраженной брадикардии, артериальной гипотонии.
Бета 1,2 -адреноблокаторы
Наиболее известным представителем неселективных бета-адреноблокаторов для лечения глаукомы является тимолол (в виде малеата). Он блокирует стимулирующее действие катехоламинов на бета 1,2 -адренорецепторы.
Выпускается в виде глазных капель в концентрации 0,25 и 0,5% в стеклянных или пластмассовых флаконах по 5 мл, снабженных крышками-капельницами.
Механизм снижения офтальмотонуса под влиянием тимолола малеата заключается в угнетении секреции водянистой влаги. При длительном применении тонографические исследования показывают умеренное улучшение оттока жидкости из глаза. Вероятнее всего это связано с деблокирующим влиянием на склеральный синус.
Понижение ВГД начинается через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и эффект сохраняется не менее 24 ч. Снижение ВГД составляет около 25%.
Тимолола малеат при местном применении не оказывает влияния на диаметр зрачка, не вызывает спазма аккомодации, существенно не изменяет кровообращение в переднем отделе глазного яблока. Местные побочные реакции проявляются в сухости глаза, раздражении конъюнктивы, отеке эпителия роговицы, точечном поверхностном кератите, аллергическом блефароконъюнктивите.
Встречаются, хотя и очень редко, достаточно серьезные системные побочные явления. При повышенной чувствительности к тимолола малеату даже однократная инстилляция может вызвать падение АД вплоть до коллапса. Довольно часто, особенно в начале лечения, отмечается брадикардия, аритмия, головокружение, мышечная слабость; возможны депрессия, психастения.
Тимолола малеат противопоказан у больных с дистрофией роговицы, сухим кератитом, повышенной чувствительностью к нему, бронхиальной астмой, хроническими легочными заболеваниями, синусовой брадикардией, сердечной недостаточностью. Должен использоваться с осторожностью у больных сахарным диабетом, особенно с лабильным течением.
Бета 1 -адреноблокаторы
Бетаксолол является селективным бета 1 -адреноблокатором пролонгированного действия. Для офтальмологического применения выпускается в виде 0,5% раствора в пластмассовых флаконах-капельницах по 5 мл.
Снижение ВГД при однократной инстилляции бетаксолола сохраняется до 12 ч. При его использовании не возникает миоз, спазм аккомодации и ухудшение зрения. При глаукоме рекомендуемый режим введения — по 1 капле 2 раза в день.
Из побочных явлений местного характера следует отметить возникающий сразу после закапывания кратковременный дискомфорт в глазах, слезотечение. Редко выявляются снижение чувствительности и пятнистая окрашенность роговицы, анизокория.
Системные побочные реакции при местном применении бетаксолола минимальны и встречаются редко. Тем не менее, бетаксолол необходимо применять с осторожностью у больных, получающих дополнительно перорально бета-адреноблокаторы, резерпин, адренергические психотропные вещества; при сахарном диабете, тиреотоксикозе, бронхиальной астме.
Важно отметить, что бетаксолол относится к препаратам, обладающим доказанным прямым нейропротекторным действием на сетчатку, обеспечивающим лучшее сохранение зрительных функций у больных глаукомой при длительном наблюдении.
Ингибиторы карбоангидразы
Препараты этой подгруппы угнетают активность фермента карбоангидразы, который содержится в отростках цилиарного тела и играет важную роль в продукции внутриглазной жидкости.
Дорзоламид — ингибитор карбоангидразы местного действия, применяемый в виде глазных капель и представляющий собой 2% водный раствор дорзоламида гидрохлорида, расфасованный во флаконы-капельницы по 5 мл.
Максимальный гипотензивный эффект достигается через 2 ч после инстилляции препарата (снижение ВГД в группе условно здоровых лиц на 18,4% и у больных первичной открытоугольной глаукомой — на 21,4%). Последействие сохраняется и через 12 ч. Дорзоламида гидрохлорид хорошо сочетается практически со всеми гипотензивными препаратами, причем при этом наблюдается потенцирование лечебного эффекта.
Дорзоламида гидрохлорид применяется в составе комплексной терапии 2 раза в день, в виде монотерапии — 3 раза в день.
В процессе наблюдения за пациентами не было отмечено каких-либо серьезных побочных явлений. Наблюдались чувство легкого кратковременного жжения в глазу непосредственно после инстилляции (у 80% испытуемых) и горечь во рту (15%).
Бринзоламид является ингибитором карбоангидразы, обладающим способностью существенно снижать и контролировать ВГД при местном применении. Бринзоламид характеризуется высокой избирательностью по отношению к карбоангидразе II, а также оптимальными, для эффективного проникновения внутрь глаза, свойствами. Имеются данные, свидетельствующие, что бринзоламид, применяемый местно или внутривенно, улучшает кровоснабжение диска зрительного нерва. Бринзоламид снижает ВГД в среднем на 18-20%. Применяется по 1 капле 2 раза в сутки.
К побочным эффектам относят временное затуманивание зрения и ощущение жжения после инстилляции, чувство инородного тела, нарушение вкуса. При местном применении переносится лучше, чем дорзоламид.
В период лечения нежелательно ношение контактных линз.
Следует учитывать, что при предшествующем приеме сульфаниламидных препаратов возможно развитие сенсибилизации.
Бринзоламид потенцирует эффект других антиглаукомных препаратов.
Ацетазоламид является наиболее известным препаратом этой подгруппы и применяется в офтальмологии для лечения глаукомы свыше 40 лет.
Выпускается в таблетированной форме (по 0,25 г) для приема внутрь. Применяется, в основном, для купирования острого приступа глаукомы, предоперационной подготовки больных, в комплексной терапии случаев упорного течения глаукомы.
Офтальмотонус при приеме 0,125 г ацетазоламида начинает снижаться через 40-60 мин, при максимуме действия — через 3-5 ч и остается ниже исходного уровня в течение 6-12 ч.
При использовании ацетазоламида, особенно длительном, отмечаются различные побочные эффекты, такие как парестезии, кожный зуд, гиперемия, снижение аппетита, гемолитическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз, нарушение мочевыведения. Препарат противопоказан больным с острой почечной недостаточностью, гипофункцией надпочечников, пониженным уровнем кальция и калия в сыворотке крови, при беременности. При длительном лечении ацетазоламидом необходимо назначение препаратов калия (калия оротат, калия и магния аспарагинат) или диеты, богатой калием.
Комбинированные препараты
Фотил и Фотил форте являются комбинацией тимолола малеата и пилокарпина гидрохлорида. Сочетанное воздействие на различные звенья регуляции ВГД обусловливает усиление гипотензивного эффекта.
Фотил представляет собой комбинацию 0,5% раствора тимолола малеата и 2% раствора пилокарпина гидрохлорида, Фотил форте — комбинацию 0,5% раствора тимолола малеата и 4% раствора пилокарпина гидрохлорида.
После инстилляции препарата эффективное снижение ВГД начинается со 2-го часа, максимальный эффект наступает через 3-4 ч, продолжительность гипотензивного действия составляет около 12 ч. Рекомендуемый режим применения — 1-2 раза в день.
Местные побочные реакции более выражены при использовании Фотила форте за счет более высокой концентрации пилокарпина. Они проявляются в быстро проходящем чувстве жжения, боли в глазу, затуманивании зрения, гиперемии конъюнктивы. При продолжении лечения эти явления уменьшаются.
Системные побочные реакции аналогичны проявляемым обоими компонентами при монотерапии.
Проксофелин — комбинированный препарат, содержащий альфа- и бета-адреноблокатор проксодолол (1% раствор) и альфа 2 -адреномиметик клонидин (0,25% раствор). Оказывает потенцированное гипотензивное действие в отношении угнетения продукции внутриглазной жидкости.
При применении данной комбинации снижение ВГД начинается через 30-60 мин после однократной инстилляции, достигает максимума к 4-6 ч и сохраняется в течение 24 ч. Максимальное уменьшение офтальмотонуса составляет более 10 мм рт. ст. от исходного уровня. Рекомендуемый режим применения — 2-3 раза в день.
Ксалаком включает в себя 0,005% раствор латанопроста и 0,5% раствор тимолола. Исследование клинической эффективности фиксированной комбинации латанопроста и тимолола, в сравнении с раздельным применением латанопроста и тимолола, показало, что в первом случае наблюдалось более выраженное снижение ВГД. Максимальное снижение ВГД на фоне лечения Ксалакомом достигается через 6 ч. Гипотензивный эффект сохраняется до 48 ч. Режим применения — 1 раз в сутки утром.
Рациональный подход к назначению препаратов для лечения глаукомы
Рациональный подход к гипотензивному лечению глаукомы определяется клинической формой заболевания и индивидуальными особенностями больного. Следует отметить несколько общих принципов, которых следует придерживаться при назначении лечения.
Альфа 2 -адреномиметик бримонидин;
Бета-адреноблокаторы бетаксолол и тимолол;
Аналоги простагландина F 2α латанопрост, биматопрост, травопрост.
К препаратам второго выбора относятся:
Адреномиметик дипивефрин*
М-холиномиметик пилокарпин;
Симпатолитик гуанетидин;
Осмотерапия (глицерол).
* Снят с производства
В России (Российское глаукомное общество) препаратами первого выбора являются:
Аналоги простагландина F 2α латанопрост и травопрост;
Бета-адреноблокатор тимолол;
М-холиномиметик пилокарпин.
К препаратам второго выбора относятся:
Бета 1 -адреноблокатор бетаксолол;
Ингибитор карбоангидразы бринзоламид;
Альфа 2 -адреномиметик клонидин;
Альфа- и бета-адреноблокатор проксодолол.
Для уменьшения вероятности возникновения тахифилаксии целесообразно ежегодно на 2-3 мес заменять лекарственные препараты средствами второго выбора. Временная замена одного препарата на другой позволяет сохранить его гипотензивное действие. Следует также иметь в виду, что любое гипотензивное средство не только снижает ВГД, но и влияет на различные метаболические процессы в глазу, поэтому периодическая смена лекарственных средств способствует поддержанию нормального метаболизма.
Увеличения эффективности лечения можно добиться, применяя фиксированные комбинации препаратов. Наиболее эффективны комбинации бета-адреноблокаторов с холинергическими препаратами, аналогами простагландина F 2α .
ДИАКАРБ (Diacarb)
Синонимы: Ацетазоламид, Фонурит, Ацетамок, Ани-кар, Дегидратин, Диламокс, Дилуран, Диурамид, Эдерен, Эумиктон, Глаукомид, Глауконокс, Глаупакс, Ледиамокс, Натрионекс, Нефрамид, Ренамид, Сульфадиурин и др.
Фармакологическое действие. Активное диуретическое (мочегонное) средство, подавляющее активность карбоангидразы. Угнетение карбоангидразы приводит к уменьшению образования угольной кислоты и снижению реабсорбции (обратного всасывания) бикарбоната и Na+ эпителием почечных канальцев (тканью, выстилающей полость канальцев); повышается выведение с мочой Na+, НСОз", в связи с чем значительно увеличивается выделение воды; рН (снижается кислотность мочи) мочи повышается. Ионы калия под влиянием диакарба также выводятся в большем количестве. Увеличения выделения хлоридов не происходит. В связи с усиленным выведением из организма бикарбонатов может развиться ацидоз (закисление).
Показания к применению. Отеки сердечного происхождения, нефрозы (заболевание почек), циррозы печени,
глаукома (для понижения внутриглазного давления), эпилепсия.
Способ применения и дозы. Внутрь по 0,125-0,25 г принимают как мочегонное 1 раз в день каждый день или через день курсами по 2-4 дня с промежутком несколько дней.
При глаукоме диакарб назначают по 0,125-0,25 г на прием от 1 до 3 раз в день, иногда 2 раза в день (утром и вечером) через день. После каждых 5 дней приема диакарба делают перерыв на 2 дня.
Длительность применения диакарба при глаукоме зависит от характера заболевания и эффективности лечения.
Побочное действие. При длительном применении сонливость, парестезии (чувство онемения) в конечностях, которые исчезают при уменьшении дозы или отмене препарата.
Противопоказания. Болезнь Аддисона (недостаточная функция надпочечников), повышенное выделение из организма ионов натрия и калия, склонность к ацидозу (закислению), острые заболевания печени и почек.
Ингибиторы карбоангидразы : Преимущественно проксимальный каналец. Слабый диуретик.
Механизм д-я: Угнетение фермента, катализирующего реакцию гидратации СО2 с образованием угольной кислоты в клетках канальцевого эпителия. Эта реакция необходима для поддержания кислотно-основного состояния. Следствием снижения активности фермента является ограничение образования из угольной кислоты ионов водорода и их поступление в просвет канальцев в обмен на натрий. Нарушается реабсорбция натрия. Не происходит возврата бикарбонатного аниона в кровь, что сопровождается развитием гиперхлоремического ацидоза. Моча приобретает выраженный щелочной характер. Щелочной резерв крови снижается. Задержка Н+ сопровождается компенсаторным увеличением обменной секреции калия. Практически более значимым является способность этих препаратов ингибировать карбоангидразу в других тканях.
Блокирование фермента сосудистых сплетений в желудочках мозга снижает секрецию цереброспинальной жидкости и внутричерепное давление. В цилиарном теле угнетает продукцию внутриглазной жидкости. В нейронах мозга снижает содержание натрия и воды.
Применение: Самостоятельного значения в терапии отёков сейчас не имеет. Внутрь. 1 раз в сутки. При длительном применении лучше через день. Вместе с гидрокарбонатом натрия для восполнения потерянных с мочой бикарбонатных анионов. 1.Глаукома. Можно местно в виде капель. 2.Снижение внутричерепного давления. Блокирует фермент сосудистых сплетений в желудочках мозга. 3.Эпилепсия. (petit mal). В нейронах мозга снижает содержание натрия и воды. 4.Отёки при лёгочно-сердечной недостаточности. Препарат уменьшает накопление гидрокарбонатных анионов в крови и этим снижают возбудимость дыхательного центра. 5.Острая горная болезнь. 6.Острое отравление барбитуратами для создания щелочной реакции мочи и усиления их выведения из организма.
Побочные эф-ты : 1.Гипокалиемия. 2.Гиперхлоремический ацидоз. 3.Остеопорз, гиперкальциурия, образование кальциевых конкрементов в мочевых путях за счёт уменьшения выделения цитратов. 4.Снижение секреции соляной кислоты в желудке (следствие ингибирования карбоангидразы). Эффект может сохраняться после отмены препарата в течение 3-5 дней. 5.Большие дозы вызывают диспепсию, парестезии, мышечную слабость, сонливость.
Блокаторы натриевых каналов. Конечный сегмент дистального канальца и собирательная трубка. Слабые диуретики.
Механизм д-я : Нарушают секрецию калия и реабсорбцию натрия в дистальных отделах нефрона.Блокирует потенциал-независимые натриевые каналы, снижая трансэпителиальный электрогенный транспорт натрия. Блокада натриевых каналов вызывает гиперполяризацию апикальной (люменальной) мембраны и снижает трансэпителиальный потенциал, являющийся движущей силой выхода калия в просвет канальца.
Применение : 1-2 раза в сутки. Внутрь после еды. 1.В комбинации с другими диуретиками для устранения гипокалиемии и метаболического ацидоза. 2.Самостоятельно только при проведении длительной поддерживающей терапии больных с хронической сердечно-сосудистой недостаточностью.
Побочные эф-ты: 1.Гиперкалиемия и метаболический ацидоз (особенно часто у больных с почечной недостаточностью. 2.Триамтерен тормозит процессы кроветворения и регенерации тканей, т.к. по структуре является птеридиновым соединением, близким по химической структуре фолиевой кислоте. Конкурирует за фолатредуктазу (фермент, превращающий неактивную фолиевую кислоту в активную фолиниевую.
Антагонисты альдостерона : Конечный сегмент дистального канальца и собирательная трубка. Средней скорости.
Механизм д-я: Являются антагонистами минералокортикоидного гормона альдостерона. Связываются с цитоплазматическим рецептором альдостерона и предупреждают его переход в активную конформацию, синтез альдостерон-индуцированных протеинов и их эффекты. Спиронолактон вызывает 2 эффекта, не зависящих друг от друга: 1.Вскоре после введения препарата происходит ингибирование Na+, K+ -АТФазы в дистальном отделе нефрона и зависимой от неё секреции ионов калия в его просвет (уменьшается число и проходимость калиевых каналов в апикальной мембране эпителиальных клеток). В результате снижается выделение калия с мочой. 2. Второй эффект развивается медленно. Он связан с ингибированием синтеза фермента пермеазы, способствующей реабсорбции натрия в дистальных канальцах. Синтез зависит от активности альдостерона.
Пермеаза, синтезированная до назначения препарата, продолжает функционировать ещё 1-3 суток. Поэтому небольшой мочегонный эффект возникает лишь после исчезновения фермента. Препараты оказывают небольшое мочегонное действие только при первичном и вторичном гиперальдостеронизме. Одновременно спиронолактон ограничивает поступление натрия в сосудистую стенку, понижая чувствительность к сосудосуживающим веществам и артериальное давление. Этим препарат уменьшает постнагрузку на сердце. Препятствует в сердце активации фибробластов, что приводит к понижению синтеза коллагена, росту коллагенового матрикса и развитию интерстициального миокардиального фиброза, уменьшению «жёсткости» левого желудочка, а в конечном счёте к остановке прогрессирования хронической сердечной недостаточности.
Применение : 2-4 раза в сутки. 1.Первичный гиперальдостеронизм (синдром Кона). 2.Вторичный гиперальдостеронизм при хронической сердечной недостаточности, циррозе печени, длительном назначении других мочегонных.
Побочные эф-ты : 1.Гиперкалиемия и метаболический ацидоз. 2.У мужчин – гинекомастия. 3.У женщин – андрогенные эффекты (нарушение менструального цикла). 4.Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (результат устранения благоприятного влияния альдостерона на репаративные процессы в слизистой оболочке.
Которые, как ни парадоксально, самостоятельно не применяются в качестве диуретиков (мочегонных средств). В основном ингибиторы карбоангидразы применяются при глаукоме.
Карбоангидраза в эпителии проксимальных канальцев нефрона катализирует дегидратацию угольной кислоты, что является ключевым звеном в реабсорбции бикарбонатов. При действии ингибиторов карбоангидразы бикарбонат натрия не реабсорбируется, а выделяется с мочой (моча становится щелочной). Вслед за натрием из организма с мочой выводится калий и вода. Мочегонное действие веществ этой группы слабое, так как почти весь выделившийся в мочу в проксимальных канальцах натрий задерживается в дистальных частях нефрона. Поэтому в качестве диуретиков ингибиторы карбоангидразы в настоящее время самостоятельно не применяются .
Ацетазоламид
(диакарб) является наиболее известным представителем данной группы диуретиков. Он хорошо всасывается в ЖКТ и в неизмененном виде быстро выделяется с мочой (то есть действие его кратковременное). Аналогичные ацетазоламиду препараты – дихлорфенамид (даранид) и метазоламид (нептазан).
Метазоламид относится также к классу ингибиторы карбоангидразы. Имеет более длительный период полувыведения, чем ацетазоламид и менее нефротоксичен.
Дорзоламид . Показан для снижения повышенного внутриглазного давления у пациентов с открытоугольной глаукомой или с глазной гипертензией, которые недостаточно реагируют на бета-адреноблокаторы.
Бринзоламид (торговые наименования Azopt, Alcon Laboratories, Inc, Befardin Fardi MEDICALS) относится также к классу ингибиторы карбоангидразы. Используется для снижения внутриглазного давления у пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией. Активно применяется сочетание бринзоламида с тимололом на рынке под торговым названием Азарга (Azarga).
Ингибиторы карбоангидразы оказывают следующие основные побочные эффекты:
Ацетазоламид, как и другие ингибиторы карбоангидразы, противопоказан при циррозе печени, так как подщелачивание мочи препятствует выделению аммиака, что приводит к энцефалопатии.
Ингибиторы карбоангидразы в основном используются для лечения глаукомы. Они также могут быть использованы для лечения эпилепсии и острой горной болезни. Так как они способствуют растворению и выведению мочевой кислоты, они могут быть использованы при лечении подагры.
Ацетазоламид применяется при следующих состояниях:
Однако ни при одном из этих показаний назначение ацетазоламида не является основным фармакологическим лечением (препаратом выбора). Ацетазоламид назначается также при горной болезни (так как он вызывает ацидоз, который приводит к восстановлению чувствительности дыхательного центра к гипоксии).
На большой высоте парциальное давление кислорода ниже, и люди должны дышать быстрее, чтобы получить достаточное для жизни количество кислорода. Когда это происходит, парциальное давление углекислого газа CO2 в легких уменьшается (просто выдувается при выдохе), в результате чего возникает дыхательный алкалоз. Этот процесс, как правило, компенсируется почками благодаря экскреции бикарбонатов и благодаря этому вызывается компенсаторный метаболический ацидоз, но этот механизм занимает несколько дней.
Более непосредственное лечение это ингибиторы карбоангидразы, которые предотвращают поглощение бикарбоната в почках и помогают скорректировать алкалоз. Ингибиторы карбоангидразы также улучшают течение хронической горной болезни.
