фармакодинамика. Клопидогрел селективно блокирует связывание АДФ с рецепторами тромбоцитов и активацию комплекса гликопротеина (GP) IIb/IIIa и таким образом подавляет агрегацию тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими факторами. Препарат не влияет на активность ФДЭ.
Клопидогрел необратимо изменяет АДФ-рецепторы тромбоцитов, в связи с чем тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всей жизни, а восстановление нормальной функции происходит после обновления тромбоцитов (приблизительно через 7 дней). Статистически значимое и дозозависимое торможение агрегации тромбоцитов отмечают через 2 ч после перорального приема разовой дозы клопидогрела. Повторный прием дозы 75 мг приводит к значительному торможению агрегации тромбоцитов. Эффект усиливается прогрессивно, и стабильное состояние достигается через 3-7 дней. При этом средний уровень торможения агрегации под воздействием дозы 75 мг составляет 40-60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 7 дней после прекращения приема клопидогрела.
Фармакокинетика. После приема в дозе 75 мг клопидогрел быстро абсорбируется в ЖКТ. Однако его концентрация в плазме крови незначительна и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0,025 мкг/л).
Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. Его основной метаболит является неактивным производным карбоксиловой кислоты и составляет около 85% состава, циркулирующего в плазме крови. C max этого метаболита в плазме крови после повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг составляет около 3 мг/л и достигается через 1 ч после приема.
Фармакокинетика основного метаболита показала линейную зависимость в пределах доз клопидогрела 50-150 мг. Клопидогрел и его основной метаболит необратимо связываются с белками плазмы крови in vitro (98 и 94% соответственно). Эта связь остается ненасыщенной in vitro в широких пределах концентраций.
После приема около 50% принятой дозы выделяется с мочой и около 46% — с калом в течение 120 ч после приема. T ½ основного метаболита составляет 8 ч.
Концентрация основного метаболита в плазме крови значительно выше у больных пожилого возраста (старше 75 лет) по сравнению со здоровыми добровольцами молодого возраста. Однако высокие концентрации в плазме крови не сопровождались изменениями в агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Концентрация основного метаболита в плазме крови при приеме 75 мг/сут значительно ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (клиренс креатинина (КК) 5-15 мл/мин) по сравнению с пациентами с заболеваниями почек средней тяжести (КК 30-60 мл/мин) и здоровых добровольцев. Хотя ингибирующий эффект на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов снижен (25%) по сравнению со здоровыми добровольцами, время кровотечения продлевалось до такой же степени, как и у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.
профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых:
Профилактика атеротромботических и тромбоэбмолических событий при фибрилляции предсердий: клопидогрел в комбинации с ацетилсалициловой кислотой показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, у которых отмечают по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, противопоказания к лечению антагонистами витамина К и низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта.
взрослые, в том числе больные пожилого возраста. Клопидогрел назначают по 75 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.
Лечение клопидогрелом больных с ОКС без подъема сегмента S-T (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжают в дозе 75 мг 1 раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг/сут). Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения не установлена. Сообщалось о пользе применения препарата до 12 мес, а максимальный эффект достигался через 3 мес лечения.
Больным с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента S-T клопидогрел назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение больных в возрасте старше 75 лет начинают без нагрузочной дозы клопидогрела. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать по крайней мере 4 нед. Польза от применения комбинации клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой более 4 нед при этом заболевании не изучалась.
У пациентов с фибрилляцией предсердий клопидогрел применяют в одноразовой дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелом следует начать и продолжать применение ацетилсалициловой кислоты (в дозе 75-100 мг/сут).
В случае пропуска дозы:
Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью ограничен.
Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и риском возникновения геморрагического диатеза ограничен.
повышенная чувствительность к действующему веществу или любому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение (например язва или внутричерепное кровоизлияние).
сообщалось, что кровотечение было распространенной побочной реакцией и часто возникало в первый месяц лечения.
Побочные реакции распределены по органам, частота их возникновения определена следующим образом: часто (от ≥1/100 до ≤1/10), нечасто (от ≥1/1000 до ≤1/100), редко (от ≥1/10 000 до ≤ 1/1000), очень редко (<1/10 000).
Со стороны кровеносной и лимфатической системы : редко — тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия, нейтропения, включая тяжелую нейтропению; очень редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия.
Со стороны иммунной системы : очень редко — сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции; неизвестно — перекрестная гиперчувствительность между тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрель) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны психики : очень редко — галлюцинации, спутанность сознания.
Со стороны нервной системы : редко — внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях — с летальным исходом), головная боль, парестезии, головокружение; очень редко — изменение вкуса.
Со стороны органа зрения : нечасто — кровотечение в область глаза (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное).
Со стороны органа слуха : редко — головокружение.
Со стороны сосудов : часто — гематома; очень редко — значительное кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы : часто — носовое кровотечение; очень редко — кровотечение в зоне дыхательных путей (кровохарканье, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.
Со стороны пищеварительной системы : часто — желудочно-кишечные кровотечения, диарея, боль в животе, диспепсия; нечасто — язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко — ретроперитонеальное кровоизлияние; очень редко — желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит.
Со стороны гепатобилиарной системы : очень редко — острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто — подкожное кровоизлияние; редко — сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура); очень редко — буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема), ангионевротический отек, кожная или эксфолиативная сыпь, крапивница, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, плоский лишай.
Со стороны костно-мышечной системы : очень редко — костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.
Со стороны почек и мочевыделительной системы : нечасто — гематурия; очень редко — гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.
Общее состояние и реакции в месте введения : часто — кровотечения в месте инъекции; очень редко — лихорадка.
Лабораторные исследования : редко — удлинение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов.
кровотечение и патологические состояния, связанные с гематологическими нарушениями. Если во время применения препарата отмечают симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения, следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты. Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует осторожно применять у пациентов с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами ацетилсалициловой кислоты, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2 или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения.
В случае планового хирургического вмешательства, которое временно не требует применения антитромбоцитарных средств, лечение клопидогрелом следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачам, в том числе стоматологам, о том, что они принимают клопидогрел, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрел удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять у пациентов с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).
Больных следует предупредить, что во время лечения клопидогрелом (отдельно или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по месту или длительности) кровотечения.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Очень редко выявляли случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после применения клопидогрела, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП потенциально является состоянием, которое может приводить к летальному исходу, и поэтому требует немедленного лечения, в том числе проведения плазмафереза.
Приобретенная гемофилия. Сообщалось о развитии приобретенной гемофилии после применения клопидогрела. При подтверждении пролонгации изолированного активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с кровотечением или без следует заподозрить развитие приобретенной гемофилии. Таким больным следует прекратить применение клопидогрела и обратиться к специалистам для получения соответствующего лечения.
Недавно перенесенный ишемический инсульт. Из-за недостаточности данных не рекомендуется назначать клопидогрел в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.
Цитохром P450 2C19 (CYP 2C19). Фармакогенетика. У пациентов с генетически сниженной функцией CYP 2C19 отмечаются меньшая концентрация активного метаболита клопидогрела в плазме крови и менее выраженный антитромбоцитарный эффект. Существуют тесты, которые позволяют выявить генотип CYP 2C19 у пациента.
Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP 2C19, применение лекарственных средств, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP 2C19 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Аллергические перекрестные взаимодействия. Пациентов следует проверить на предмет наличия в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (таких как тиклопидин, прасугрель), поскольку поступали сообщения о перекрестной аллергии между тиенопиридинами (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Тиенопиридины могут вызвать умеренные и тяжелые аллергические реакции, такие как ангионевротический отек, сыпь, гематологические перекрестные реакции (тромбоцитопения, нейтропения).
Пациенты с аллергическими и/или гематологическими реакциями при применении лекарственного средства из группы тиенопиридинов в анамнезе могут иметь повышенный риск появления таких же реакций при применении других тиенопиридинов. Поэтому таких больных следует внимательно наблюдать.
Особые группы пациентов. Терапевтический опыт применения клопидогрела у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен. Поэтому таким больным клопидогрел следует назначать с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Вспомогательные вещества. Клопидогрел-Тева содержит лактозу. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат.
Особые предостережения по удалению остатков отходов. Неиспользованные остатки препарата или отходы следует уничтожить в соответствии с местными требованиями.
Применение в период беременности и кормления грудью. Из-за отсутствия клинических данных применения клопидогрела в период беременности нежелательно назначать беременным (меры предосторожности).
Опыты на животных не выявили прямого или опосредованного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.
Неизвестно, экскретируется ли клопидогрел в грудное молоко. Исследования на животных показали, что клопидогрел попадает в грудное молоко, поэтому во время лечения клопидогрелом кормление грудью следует прекратить.
Фертильность. Опыты на лабораторных животных не выявили негативного влияния клопидогрела на фертильность.
Дети. Клопидогрел-Тева не назначают детям.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Клопидогрел не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.
пероральные антикоагулянты. Одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения. Несмотря на то что применение клопидогрела в дозе 75 мг/сут не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное отношение (INR) у пациентов, которые в течение длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогрела и варфарина повышает риск кровотечения в связи с независимым воздействием на гемостаз.
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа. Клопидогрел следует с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском кровотечения из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, при которых одновременно применяют ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа.
Ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующего действия клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает действие ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг ацетилсалициловой кислоты 2 раза в сутки в течение 1 дня не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогрела. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Несмотря на это, есть опыт приема клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты вместе в течение до одного года.
Гепарин. Сообщалось, что клопидогрел не требует коррекции дозы гепарина и не влияет на действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.
Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибриноспецифических или фибринонеспецифических тромболитических агентов и гепарина исследовано у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогичной выявленной при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с ацетилсалициловой кислотой.
НПВП. Сообщалось, что одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований по взаимодействию препарата с другими НПВП до настоящего времени не выяснено, возрастает ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелом.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Учитывая то, что СИОЗС влияют на активизацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом требует осторожности.
Комбинация с другими лекарственными средствами. Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP 2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP 2C19.
К препаратам, которые подавляют активность CYP 2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, оксакарбазепин и хлорамфеникол.
Ингибиторы протонной помпы. Концентрация активного метаболита в крови снижалась при одновременном применении или 12-часовом интервале между приемами клопидогрела и омепразола в дозе 80 мг. Это снижение сопровождалось уменьшением подавления агрегации тромбоцитов. Ожидается, что в аналогичное взаимодействие с клопидогрелом будет вступать и эзомепразол.
Менее выраженное снижение концентраций метаболита в крови отмечали при применении пантопразола или лансопразола.
Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами не выявлено. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогрела осталась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном.
Эффекты дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелом.
Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогрела.
Эффективность антитромботического действия клопидогрела может снижаться почти наполовину при комбинации с ингибиторами протонной помпы. При этом расхождение приема во времени не влияет на снижение эффективности клопидогрела. Сочетание приема клопидогрела с ингибиторами протонной помпы не рекомендуется.
Карбоксильные метаболиты клопидогрела могут подавлять активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровни в плазме крови таких лекарственных средств, как фенитоин и толбутамид, и других, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450 2С9. Несмотря на это, результаты клинического исследования свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом.
За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, исследования по взаимодействию клопидогрела с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным атеротромбозом, не проводились. Однако пациенты, которые принимали участие в клинических исследованиях клопидогрела, применяли одновременно другие препараты, включая диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень ХС, коронарные вазодилататоры, противодиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительную терапию и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимого побочного действия.
при передозировке клопидогрела возможно увеличение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.
Антидот клопидогрела неизвестен. При необходимости немедленной коррекции удлиненного времени кровотечения действие клопидогрела можно прекратить путем переливания тромбоцитарной массы.
не требует специальных условий хранения.
Фармакодинамика. Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с Р2Y12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ. Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов. При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем, в течение 5 дней. Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности, при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий. Клиническое исследование показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (по сравнению с приемом только одной ацетилсалициловой кислоты) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне центральной нервной системы (ЦНС) или сосудистой смерти, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта. Эффективность приема клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой выявлялась рано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, было в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболии вне ЦНС или сосудистой смерти. Кроме этого, прием клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам. Фармакокинетика. При однократном и повторном приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Средние значения максимальной концентрации (Сmах) неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 минут после приема препарата. По данным экскреции метаболитов клопидогрела в мочу его абсорбция составляет примерно 50%. In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98% и 94% соответственно) и данная связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций. Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый - через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), а второй путь - через систему цитохрома Р450. Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя агрегацию тромбоцитов. Сmах активного метаболита клопидогрела после приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает Сmaх после 4-х дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. При этом при приеме 300 мг клопидогрела Сmах достигается в течение приблизительно 30-60 минут. В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченного клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется через почки (в мочу) и приблизительно 46% радиоактивности выводится через кишечник с каловыми массами. После однократного приема внутрь дозы 75 мг период полувыведения (Т1/2) клопидогрела составляет примерно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз клопидогрела (Т1/2) его основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 часов. Фармакогенетика. С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19, должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2%, у лиц негроидной расы 4% и у китайцев 14%. Для определения, имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19, существуют соответствующие тесты. По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) и по данным мета-анализа шести исследований (335 добровольцев), в которые входили лица с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19. Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью метаболизма с помощью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен. Проведенные до настоящего времени клинические исследования не имели достаточного объема выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента СYP2C19. Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у пациентов пожилого возраста, детей, пациентов с заболеваниями почек и печени не изучена.
Представлены аналоги лекарства клопидогрел-тева, в соответствии с медицинской терминологией, называемые "синонимами" - взаимозаменяемыми по воздействию на организм препаратами, содержащими одно или несколько одинаковых действующих веществ. При подборе синонимов учитывайте не только их стоимость, но также страну производства и репутацию производителя.
Клопидогрел необратимо изменяет рецепторы АДФ на тромбоцитах, поэтому тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всей "жизни", а восстановление нормальной функции происходит по мере их обновления (приблизительно через 7 дней).
Обратите внимание! Список содержит синонимы Клопидогрел-Тева, имеющие аналогичный состав, поэтому Вы можете подобрать замену самостоятельно с учетом формы и дозы выписанного врачом лекарства. Предочтение отдавайте производителям из США, Японии, Западной Европы, а также известным фирмам из Восточной Европы: КРКА, Гедеон Рихтер, Актавис, Эгис, Лек, Гексал, Тэва, Зентива.
| Форма выпуска (по популярности) | Цена, руб. |
| Клопидогрел-Тева | |
| Таблетки покрыт.плен.об. 75 мг 14 шт. | 402 |
| Таблетки покрыт.плен.об. 75 мг 28 шт. | 670 |
| Агрегаль | |
| Деплатт-75 | |
| 75мг №28 таб п / пл.о (Торрент Фармасьютикалс Лтд (Индия) | 565 |
| Детромб | |
| Зилт | |
| 75мг №14 таб п / о (КРКА - Рус ООО (Россия) | 617.10 |
| Таб 75мг N28 (КРКА - Рус ООО (Россия) | 1101 |
| 75мг №84 таб п / пл.о (КРКА - Рус ООО (Россия) | 2263.10 |
| Кардогрель | |
| Кардутол | |
| Клапитакс | |
| Клопидекс | |
| Таблетки 75 мг, 30 шт. (Белупо, Хорватия) | 550 |
| Клопидогрел | |
| Таблетки покрыт.плен.об. 75 мг 14 шт., упак. (Изварино Фарма, Россия) | 272 |
| Таблетки покрыт.плен.об. 75 мг, 14 шт. (Канонфарма, Россия) | 288 |
| Таблетки покрыт.плен.об. 75 мг, 28 шт. (Канонфарма, Россия) | 376 |
| Таблетки покрыт.плен.об. 75 мг 28 шт., упак. (Изварино Фарма, Россия) | 477 |
| Клопидогрел 75мг | |
| №14 таб п / пл.о (Канонфарма продакшн ЗАО (Россия) | 205.50 |
| №14 таб п / пл.о (Изварино Фарма ООО (Россия) | 403.50 |
| №28 тб.п / пл.о (Биоком ЗАО (Россия) | 408 |
| №28 таб п / пл.о (Канонфарма продакшн ЗАО (Россия) | 466 |
| №28 таб п / пл.о (Изварино Фарма ООО (Россия) | 756.30 |
| Клопидогрел Канон | |
| Клопидогрел* (Clopidogrel*) | |
| Клопидогрел-Акрихин | |
| Клопидогрел-ЛЕКСВМ | |
| Клопидогрел-НАНОЛЕК | |
| Клопидогрел-Рихтер | |
| 75мг №28 тб.п / пл.о (Гедеон Рихтер Румыния А.О. (Румыния) | 489.80 |
| Клопидогрел-СЗ | |
| 75мг №14 таб п / пл.о (Северная звезда ЗАО (Россия) | 233.40 |
| 75мг №28 таб п / пл.о (Северная звезда ЗАО (Россия) | 480.90 |
| 75мг №90 таб п / пл.о (Северная звезда ЗАО (Россия) | 1282.80 |
| Клопидогрел-ТАД | |
| Клопидогрела бисульфат | |
| Клопидогрела гидросульфат | |
| Клопидогрела гидросульфат (Форма I) | |
| Клопидогреля бисульфат | |
| Клопилет | |
| Клопирел | |
| Лирта | |
| Листаб 75 | |
| Таблетки 75 мг, 28 шт. (Сотекс, Россия) | 911 |
| Лопирел | |
| 75мг №14 таб п / пл.о (Актавис Лтд (Мальта) | 357.80 |
| Таб 75мг N28 (Актавис Лтд (Мальта) | 798.40 |
| Пидогрел | |
| Плавикс | |
| Таб 75мг N28 (Санофи - Авентис Франс (Франция) | 1069.60 |
| 75мг №100 таб п / пл.о (Санофи Винтроп Индустрия (Франция) | 3814.60 |
| Плагрил | |
| Таб 75 мг №30 (Д - р Редди`c Лабораторис Лтд. (Индия) | 501.90 |
| А 75мг+75мг №30 капс модиф высв (Д - р Редди`c Лабораторис Лтд. (Индия) | 718.10 |
| Плогрель | |
| Таблетки 75 мг, 28 шт. (Оксфорд Лабораториз Пвт. Лтд., Индия) | 153 |
| Таргетек | |
| Трокен | |
| Тромборель | |
| Флюдер | |
| Эгитромб | |
| Таб 75мг N28 (Эгис Фармацевтический заводОАО (Венгрия) | 1107.80 |
Пока нет ни одного отзыва |
Информация на странице проверена врачом-терапевтом Васильевой Е.И.
Активное вещество: клопидогрел (в виде клопидогрела гидросульфата) 75 мг (97,875 мг);
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (200 меш) 60,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая (Авицел РН-101) 40,125 мг, гипролоза 3,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая (Авицел РН-112) 26,0 мг, кросповидон 6,0 мг, масло растительное гидрогенизированное тип I (Стеротекс-Дритекс) 10,0 мг, натрия лаурилсульфат 7,0 мг;
пленочная оболочка Опадрай розовый IIOY-L- 34836: лактозы моногидрат 2,16 мг, гипромеллоза 15 сР (Е464) 1,68 мг, титана диоксид (Е171) 1,53 мг, макрогол-4000 0,60 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,024 мг, индигокармин 0,0030 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,0006 мг.
Описание
Таблетки капсуловидной формы, покрытые плёночной оболочкой, светло-розового или розового цвета с гравировкой «93» на одной стороне и «7314» на другой.
Фармакодинамика. Клопидогрел селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами на тромбоцитах и активацию рецепторов гликопротеина IIb/IIIa под действием АДФ, ингибируя таким образом агрегацию тромбоцитов.
Клопидогрел ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, предотвращая их активацию освобожденным АДФ, не влияет на активность фосфодиэстеразы (ФДЭ).
Клопидогрел необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение жизненного цикла (7 дней).
Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 часа после приема (40% ингибирование) начальной дозы 400 мг. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4-7 дней постоянного приема в дозе 50-100 мг/сут.
Антиагрегантный эффект сохраняется в течение всего периода жизни тромбоцитов (7-10 дней).
Фармакокинетика. Всасывание и распределение
После однократного приема и при курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Абсорбция и биодоступность - высокая. Однако концентрация исходного вещества в плазме крови незначительна и через 2 часа после приема не достигает предела измерения (0.25 мкг/л). Клопидогрел и основной метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98% и 94% соответственно).
Метаболизм
Клопидогрел быстро биотрансформируется в печени. Клопидогрел является пролекарством. Активный метаболит, тиольное производное, в плазме не обнаруживается. Основной определяемый метаболит - производное карбоксиловой кислоты, является неактивным, составляет около 85% циркулирующего в плазме соединения. Максимальная концентрация (Сmax) данного метаболита в плазме кровипосле повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг составляет около 3 мг/л и достигается приблизительно через 1 ч после приема.
Выведение
Около 50% принятой дозы выделяется почками и приблизительно 46% выделяется кишечником в течение 120 ч после введения. Период полувыведения (Т1/2) основного метаболита после однократного и повторного приемов составляет 8 часов.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Концентрации основного метаболита в плазме крови после приема 75 мг/сут оказались более низкими у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина (КК) 5-15 мл/мин) по сравнению с больными с хронической почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) и здоровыми лицами.
У больных циррозом печени прием клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней был безопасен и хорошо переносился. Сmax клопидогрела как после приема однократной дозы, так и в равновесном состоянии была во много раз выше у больных циррозом, чем у здоровых лиц.
Профилактика тромботических осложнений:
-после перенесенного инфаркта миокарда (от нескольких дней до 35 дней), (от 6 дней до 6 месяцев) или при диагностированном заболевании периферических артерий;
-при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная или инфаркт миокарда без патологического зубца Q), включая больных, проходящих операцию по чрескожному коронарному шунтированию, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;
-при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, у пациентов, получающих медикаментозное лечение с возможным применением тромболитической терапии.
Важно! Ознакомься с лечением ,
Внутрь, независимо от приема пищи.
Для профилактики ишемических нарушений у больных после перенесенного инфаркта миокарда, ишемического инсульта и диагностированного заболевания периферических артерий - по 75 мг 1 раз/сут. Лечение следует начинать в сроки от нескольких дней до 35 дней после перенесенного инфаркта миокарда и от 7 дней до 6 месяцев - после ишемического инсульта.
При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) лечение следует начинать с назначения однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать применение препарата в дозе 75 мг 1 раз/сут (с одновременным назначением ацетилсалициловой кислоты в дозе 75-325 мг/сут). Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах связано с большим риском кровотечений, рекомендуемая доза должна быть не выше 100 мг. Курс лечения - до 1 года.
При остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST препарат назначают в дозе 75 мг 1 раз/сут с использованием начальной нагрузочной дозы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в сочетании или без тромболитиков. Для пациентов в возрасте старше 75 лет лечение клопидогрелом должно осуществляться без использования нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение минимум 4 недель.
В период лечения необходимо контролировать показатели системы гемостаза (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), число тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов); регулярно исследовать функциональную активность печени.
Клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов с риском выраженного при травме, хирургическом вмешательстве; пациентов, получающих ацетилсалициловую кислоту, нестероидные противовоспалительные препараты (в том числе ингибиторы ЦОГ-2), гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами для выявления любых признаков кровотечения, в том числе скрытого, особенно в течение первых недель применения препарата и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургических операций. При планируемых хирургических вмешательствах курс лечения клопидогрелом следует прекратить за 7 дней до операции.
Больных следует предупредить о том, что остановка кровотечения займет больше времени, чем обычно, поэтому они должны сообщать врачу о каждом случае кровотечения.
Были отмечены редкие случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после приема клопидогрела. Это состояние характеризовалось тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с неврологической симптоматикой, нарушениями функции почек или лихорадкой. Развитие ТТП представляет угрозу для жизни и требует принятия неотложных мер, включая проведение . Из-за недостаточного объема данных клопидогрел не следует назначать в остром периоде ишемического инсульта (в первые 7 дней). Препарат следует назначать с осторожностью у больных с нарушенной функцией почек.
Клопидогрел следует назначать с осторожностью больным с умеренными нарушениями функции печени, у которых возможно возникновение .
У больных с врожденной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы-галактазы и дефицитом лактазы не следует принимать клопидогрел.
Влияние на способность водить машину и работать с техникой:
Клопидогрел может вызвать побочные эффекты со стороны нервной системы (головная боль, спутанность сознания, ), которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и на занятиядругими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Частота побочных эффектов определена согласно следующим критериям:
очень часто - более 1/10,
часто - более 1/100 и менее 1/10,
нечасто - более 1/1000 и менее 1/100,
редко - более 1/10000 и менее 1/1000,
очень редко - менее 1/10000, включая единичные случаи,
Со стороны свертывающей системы крови: часто - кровотечения (в большинстве случаев - в течение первого месяца лечения), пурпура, гематомы; нечасто - конъюнктивные кровотечения; редко - внутричерепные кровотечения; удлинение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов и , снижение числа тромбоцитов.
Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопеническая тромбогемолитическая пурпура, тяжелая (число тромбоцитов < 30 000/мкл), в т.ч. апластическая анемия, панцитопения.
Со стороны нервной системы: нечасто - , головокружение, ; редко - вертиго; очень редко - спутанность сознания, галлюцинации.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ; очень редко - тяжелые кровотечения, кровотечение из операционной раны, васкулит, снижение артериального давления.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - ; очень редко - , интерстициальный , кровохарканье.
Со стороны пищеварительной системы: часто - , боль в животе, кровотечение из ЖКТ; нечасто - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, ; редко - забрюшинное кровотечение; очень редко - (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный), изменение вкусовых ощущений, анафилактоидные реакции, .
Прочие: очень редко - повышение температуры тела.
Совместное применение клопидогрела с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения.
Назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа совместно с клопидогрелом повышает риск развития кровотечений.
Применение нестероидных противовоспалительных средств совместно с клопидогрелом повышает риск развития кровотечений.
Не рекомендуется одновременный прием клопидогрела с ингибиторами CYP2C19 (например, омепразол).
Не отмечено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином,фенобарбиталом, циметидином, эстрогенами, дигоксином, теофиллином, толбутамидом, антацидными средствами.
Печеночная недостаточность тяжелой степени;
.острое кровотечение (например, при пептической язве или внутричерепном кровоизлиянии);
.беременность;
.период грудного вскармливания;
.возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);
.повышенная чувствительность к компонентам препарата.С осторожностью следует назначать препарат при заболеваниях печени и почек (в т.ч. при умеренной печеночной и/или ), травмах, предоперационных состояниях.
Симптомы: удлинение времени кровотечения и последующие осложнения.
Лечение: при возникновении кровотечения должна быть проведена соответствующая терапия. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы. Специфического антидота нет.
Срок годности 2 года. Не использовать по истечении срока годности! Хранить при температуре не выше 25 °С Хранить в недоступном для детей месте.
По рецепту
По 7 таблеток в блистере из поливинилхлорида и алюминиевой фольги.
По 2, 4, 8 или 12 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
По 10 таблеток в блистере из поливинилхлорида и алюминиевой фольги. По 9 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
