Функционирование сложной биологической системы, в том числе сердечно-сосудистой системы, является результатом взаимодействия составляющих ее элементов и протекающих в ней процессов. Следует иметь в виду, что согласно общему принципу восходящей иерархии типов движения (механическое – физическое – химическое – биологическое – социальное), биологическая форма движения не может быть полностью сведена к механической, физической или химической форме движения, а биологические системы не могут быть полностью описаны с позиций какой-либо одной из этих форм движения. Эти формы движения могут служить моделями биологической формы движения, то есть ее упрощенными образами.
Выяснить основные принципы регулирования процессов сложной биологической системы можно с помощью построения сначала механической, физической или химической модели системы, а затем построения их математических моделей, то есть отыскания описывающих эти модели математических функций, в том числе уравнений (создания математических моделей). Чем ниже уровень иерархии – тем проще модель, тем больше факторов реальной системы исключаются из рассмотрения.
Моделирование – это метод, при котором производится замена изучения некоторого сложного объекта (процесса, явления) исследованием его упрощенного аналога - модели. В биофизике, биологии и медицине широко применяются физические, химические, биологические и математические модели. Например, течение крови по сосудам моделируется движением жидкости по трубам (физическая модель). Биологическая модель – это простые биологические объекты, удобные для экспериментального исследования, на которых изучают свойства реальных более сложных биологических систем. Например, закономерности возникновения и распространения потенциала действия по нервному волокну были изучены на биологической модели – гигантском аксоне кальмара.
Математическая модель – это совокупность математических объектов и отношений между ними, отражающая интересующие исследователя свойства и характеристики реального объекта. Адекватную математическую модель можно построить только с привлечением конкретных данных и представлений о механизмах сложных процессов. После построения математическая модель «живет» по своим внутренним законам, познание которых позволяет выявить характерные черты исследуемой системы (см. схему на рис. 1.1.). Результаты моделирования составляют основу управления процессами любой природы.
Биологические системы, по сути, являются чрезвычайно сложными структурно-функциональными единицами.
Чаще всего математические модели биологических процессов задаются в виде дифференциальных или разностных уравнений, но возможны и другие типы представлений модели. После того как модель построена, задача сводится к изучению ее свойств методами математической дедукции или путем машинного моделирования.
При изучении сложного явления обычно предлагают несколько альтернативных моделей. Проверяют качественное соответствие этих моделей объекту. Например, устанавливают наличие устойчивых стационарных состояний в модели, существование колебательных режимов. Модель, наилучшим образом соответствующую исследуемой системе, выбирают в качестве основной. Выбранную модель уточняют применительно к конкретной исследуемой системе. Задают числовые значения параметров по экспериментальным данным.
Процесс поиска математической модели сложного явления можно разделить на этапы, последовательность и взаимосвязь которых отражает схема ни рис. 1.2.
Этап 1 соответствует сбору имеющихся к началу исследования данных об изучаемом объекте.
На этапе 2 осуществляется выбор базовой модели (системы уравнений) из возможных альтернативных моделей по качественным признакам.
На этапе 3 производится идентификация параметров модели по экспериментальным данным.
На этапе 4 осуществляется проверка поведения модели на независимых экспериментальных данных. Для этого часто приходится ставить дополнительные эксперименты.
Если взятые для верификации модели экспериментальные данные «не вписываются» в модель, требуется проанализировать ситуацию и выдвинуть иные модели, исследовать свойства этих новых моделей, а затем поставить эксперименты, позволяющие сделать вывод о предпочтительности одной из них (этап 5).
Этап построения математической модели (этап 2, рис. 1.2) является наиболее важным этапом в математическом моделировании. Представления о механизмах и законах, которые действуют в системе и которые закладываются в математическую модель, определяют рамки результатов моделирования. Так, при моделировании функционирования сердечно-сосудистой системы на основе представлений о работе сердца с позиций механики можем построить механико-математическую модель.
Когда речь идет о математическом моделировании динамики сложной биологической системы, основанном на физических законах, мы вторгаемся в область математической биофизики сложных систем. Именно на стыке трех наук: математики, физики и биологии в последние пять десятилетий произошел качественный скачок в математическом описании поведения любой системы (физической, биологической, экономической).
Обычно принято измерять физиологические величины как функции времени. Для характеристики таких временных зависимостей существуют четыре основных математических понятия: стационарные состояния, колебания, хаос и шум. Стационарное состояние в математике может быть связано с понятием гомеостаза в физиологии, например, среднее артериальное давление поддерживается постоянным у человека. При физической нагрузке давление повышается, а после прекращения физической нагрузки давление в течение нескольких минут возвращается до стационарного уровня. Примерами колебательных процессов в организме человека могут служить: ритмы сердцебиения, дыхания и размножения клеток, циклы сна и бодрствования, секреции инсулина, перистальтические волны в кишечнике и мочеточнике, электрическая активность коры головного мозга и автономной нервной системы и т. п. Известно, что даже тщательное измерение физической или физиологической величины никогда не дает абсолютно стационарной или строго периодической временной зависимости. Всегда будут наблюдаться флуктуации (отклонения) вокруг некоторого фиксированного уровня или периода колебаний. Кроме того, существуют системы настолько нерегулярные, что трудно найти лежащий в их основе стационарный или периодический процесс. Такие процессы рассматриваются в математике либо как шум (относящийся к флуктуациям), либо как хаос («наивысшая степень» порядка, нерегулярность, наблюдаемая в детерминированной системе). Хаос может наблюдаться и при полном отсутствии шума в окружающей среде.
Основу математической модели составляет система математических уравнений (формула 1.1). Динамическая математическая модель характеризует поведение системы во времени, которое можно описать с помощью таких физических понятий, как скорость и ускорение. Динамические модели описываются системами дифференциальных уравнений, на которые накладываются ограничения, вытекающие из физического или физиологического смыслов принятых величин:
где f 1 ,…, f n - некоторые функции, x 1 , …, х п – независимые переменные, п - размерность фазового пространства, a,…, e и т. д. - параметры дифференциальных уравнений.
Стационарные устойчивые состояния соответствуют постоянным решениям уравнений системы 1.1 (рис. 1. 3, А). Стационарным колебаниям биологических или физических величин соответствуют периодические решения системы уравнений (рис. 1.3, Б). Нерегулярные (апериодические) временные решения уравнений соответствуют шуму или хаосу (рис 1.3, В).
При некоторых значениях параметров возможно получение нескольких решений, то есть система может находиться в нескольких стационарных состояниях (например, в двух состояниях). Переход системы, в результате которого она может оказаться в одном из возможных состояний, называется бифуркацией. Обычно одни состояния являются устойчивыми, другие – неустойчивыми. Если возможны два устойчивых состояния, то система может перескакивать из одного состояния в другое при незначительном внешнем воздействии, в том числе при флуктуации. Это явление называется бистабильностью.
В качестве примера построения модели периодического биологического процесса рассмотрим математическую модель «хищник - жертва» Вольтерра.
Модель Вольтера
Пусть в некотором замкнутом районе живут зайцы и рыси. Зайцы питаются растительной пищей, имеющейся всегда в достаточном количестве. Рыси (хищники) питаются только зайцами (жертвами). Обозначим число зайцев в этом районе через N 1 , а число рысей через N 2 . N 1 и N 2 являются функциями времени.
Так как количество пищи для зайцев не ограничено, мы можем считать, что при отсутствии хищников, их число возрастало бы с течением времени t прямо пропорционально числу имеющихся особей:
где a i – коэффициент пропорциональности.
Если бы в данном районе жили только рыси, то они бы вымерли из-за отсутствия пищи.
В течение последних десятилетий наметился значительный прогресс в количественном (математическом) описании функций различных биосистем на различных уровнях организации жизни: молекулярном, клеточном, органном, организменном, популяционном, биогеоценологическом (экосистемном). Жизнь определяется множеством различных характеристик этих биосистем и процессов, протекающих на соответствующих уровнях организации системы и интегрированных в единое целое в процессе функционирования системы. О моделях, базирующихся на существенных постулатах о принципах функционирования системы, которые описывают и объясняют широкий круг явлений и выражают знание в компактной, формализованной форме, можно говорить, как о теории биосистемы . Построение математических моделей (теорий) биологических систем стало возможным благодаря исключительно интенсивной аналитической работе экспериментаторов: морфологов, биохимиков, физиологов, специалистов по молекулярной биологии и др. В результате этой работы кристаллизованы морфофункциональные схемы различных клеток, в рамках которых упорядоченно в пространстве и во времени протекают различные физико-химические и биохимические процессы, образующие весьма сложные переплетения.
Вторым очень важным обстоятельством , способствующим привлечению математического аппарата в биологию, является тщательное экспериментальное определение констант скоростей многочисленных внутриклеточных реакций, определяющих функции клетки и соответствующей биосистемы. Без знания таких констант невозможно формально-математическое описание внутриклеточных процессов.
И наконец, третьим условием , определившим успех математического моделирования в биологии, явилось развитие мощных вычислительных средств в виде персональных компьютеров, суперкомпьютеров и информационных технологий. Это связано с тем, что обычно процессы, контролирующие ту или иную функцию клеток или органов, многочисленны, охвачены петлями прямой и обратной связи и, следовательно, описываются сложными системами нелинейных уравнений с большим числом неизвестных. Такие уравнения не решаются аналитически, но могут быть решены численно при помощи компьютера.
Численные эксперименты на моделях, способные воспроизводить широкий класс явлений в клетках, органах и организме, позволяют оценить правильность предположений, сделанных при построении моделей. Хотя в качестве постулатов моделей используются экспериментальные факты, необходимость некоторых допущений и предположений является важным теоретическим компонентом моделирования. Эти допущения и предположения являются гипотезами , которые могут быть подвергнуты экспериментальной проверке. Таким образом, модели становятся источниками гипотез, притом экспериментально верифицируемых. Эксперимент, направленный на проверку данной гипотезы, может опровергнуть или подтвердить ее и тем самым способствовать уточнению модели.
Такое взаимодействие моделирования и эксперимента происходит непрерывно, приводя ко все более глубокому и точному пониманию явления:
В настоящее время область математического моделирования живых систем объединяет ряд различных и уже устоявшихся традиционных и более современных дисциплин, названия которых звучат достаточно обще, так что трудно бывает строго разграничить зоны их специфического использования. В настоящее время особенно бурно развиваются специализированные области применения математического моделирования живых систем - математическая физиология, математическая иммунология, математическая эпидемиология, направленные на разработку математических теорий и компьютерных моделей соответствующих систем и процессов.
Как всякая научная дисциплина, математическая (теоретическая) биология имеет свой предмет, способы, методы и процедуры исследования. В качестве предмета исследований выступают математические (компьютерные) модели биологических процессов, одновременно представляющие собой и объект исследования, и инструмент для исследования собственно биологических объектов. В связи с такой двоякой сущностью биоматематических моделей они подразумевают использование имеющихся и разработку новых способов анализа математических систем (теорий и методов соответствующих разделов математики) с целью изучения свойств самой модели как математического объекта, а также использование модели для воспроизведения и анализа экспериментальных данных, получаемых в биологических экспериментах. При этом в качестве одного из наиболее важных назначений математических моделей (и теоретической биологии в целом) является возможность предсказания биологических явлений и сценариев поведения биосистемы в определенных условиях и их теоретического обоснования до проведения соответствующих биологических экспериментов.
Основным методом исследования и использования сложных моделей биологических систем является вычислительный компьютерный эксперимент, который требует применения адекватных методов вычислений для соответствующих математических систем, алгоритмов вычислений, технологий разработки и реализации компьютерных программ, хранения и обработки результатов компьютерного моделирования.
Наконец, в связи с основной целью использования биоматематических моделей для познания законов функционирования биологических систем, все стадии разработки и использования математических моделей предполагают обязательную опору на теорию и практику биологической науки, и в первую очередь на результаты натурных экспериментов.
На протяжении длительного периода времени биология была описательной наукой, мало приспособленной для прогнозирования наблюдаемых явлений. С развитием компьютерных технологий ситуация изменилась. Сначала наиболее используемыми в биологии были методы математической статистики, которые позволяли выполнять корректную обработку данных экспериментов и оценивать определенную значимость для принятия определенных решений и получения выводов. Со временем, когда методы химии и физики вошли в биологию, начали использовать сложные математические модели, которые позволяли обрабатывать данные реальных экспериментов и предсказывать протекание биологических процессов в ходе виртуальных экспериментов.
Моделирование биологических систем представляет собой процесс создания моделей биологических систем с характерными для них свойствами. Объектом моделирования может быть любая из биологических систем.
В биологии применяется моделирование биологических структур, функций и процессов на молекулярном, субклеточном, клеточном, органно-системном, организменном и популяционно-биоценотическом уровнях организации живых организмов. Применяется моделирование также к разным биологическим феноменам, условиям жизнедеятельности отдельных особей, популяций, экосистем.
Определение 1
Биологические системы – это очень сложные структурно-функциональные единицы.
Используется компьютерное и наглядное моделирование биологических компонентов. Примеров таких биологических моделей огромное количество. Приведем некоторые примеры биологических моделей:
Наблюдается быстро возрастающее значение моделей компьютерного моделирования почти во всех областях биологии. Компьютерное моделирование используется для анализа расчетных данных, к которому относится и обработка изображений, для анализа нуклеотидных последовательностей, кодирующих ген и отдельных белков, для компьютерного обучения современной биологии и т.д. При помощи проведения «виртуальных» экспериментов на персональных компьютерах можно контролировать все переменные и факторы воздействия, что позволяет выполнять анализ биологических систем, разработку физических моделей для компонентов этих систем, которые нельзя провести в реальных экспериментах.
Биологические модели на лабораторных животных воспроизводят определенные состояния или заболевания, которые встречаются у животных или человека. Их использование позволяет изучать при проведении экспериментов механизмы возникновения данного состояния или заболевания, его протекание и исход, воздействовать на его протекание. Примерами биологических моделей являются искусственно вызванные генетические нарушения, инфекционный процесс, интоксикация, воспроизведение гипертонических и гипоксических состояний, злокачественных новообразований, гиперфункция или гипофункция некоторых органов, неврозы и эмоциональные состояния.
Для создания биологических моделей воздействуют на генетический аппарат, применяется заражение микробами, вводят токсины, удаляют отдельные органы и т.д. Физико-химические модели воспроизводят с помощью химических или физических средств биологические структуры, функции или процессы и, обычно, они представляют собой далекое подобие биологического явления, которое моделируется.
Значительные успехи были достигнуты в создании моделей физико-химических условий существования живых организмов, их органов и клеток. Например, подобраны растворы неорганических и органических веществ (растворы Рингера, Локка, Тироде и др.), которые имитируют внутреннюю среду организма и поддерживают существование изолированных органов или культивируемых клеток внутри организма.
Замечание 1
Моделирование биологических мембран позволяет выполнять исследование физико-химических основ процессов транспортировки ионов и влияния на него разных факторов. С помощью химических реакций, которые протекают в растворах в автоколебательном режиме, моделируются характерные для многих биологических феноменов колебательные процессы.
Математические модели (описание структуры, связей и закономерностей функционирования живых систем) построены на основе данных эксперимента или представляют собой формализованное описание гипотезы, теории или открытой закономерности какого-либо биологического феномена и для них необходима дальнейшая опытная проверка. Разные варианты таких экспериментов определяют границы использования математических моделей и представляют материал для ее дальнейшего корректирования. Испытание математической модели биологического явления на персональном компьютере дает возможность предвидеть характер изменения исследуемого биологического процесса в условиях, которые трудно воспроизвести с помощью эксперимента.
Математические модели дают возможность предсказать в отдельных случаях некоторые явления, которые были ранее неизвестны исследователю. Например, модель сердечной деятельности, которую предложили голландские ученые ван дер Пол и ван дер Марк, основанная на теории релаксационных колебаний, показала возможность особого нарушения сердечного ритма, которое впоследствии обнаружили у человека. Математической моделью физиологических явлений является также модель возбуждения нервного волокна, которая была разработана английскими учеными А. Ходжкином и А. Хаксли. Существуют логико-математические модели взаимодействия нейронов, построенные на основе теории нервных сетей, которые были разработаны американскими учеными У. Мак-Каллоком и У. Питсом.
Несмотря на разнообразие живых систем, все они обладают следующими специфическими чертами, которые необходимо учитывать при построении моделей.
Мембраны не только выделяют различные реакционные объемы живых клеток, отделяют живое от неживого (среды). Они играют ключевую роль в метаболизме, селективно пропуская потоки неорганических ионов и органических молекул. В мембранах хлоропластов осуществляются первичные процессы фотосинтеза - запасание энергии света в виде энергии высокоэнергетических химических соединений, используемых в дальнейшем для синтеза органического вещества и других внутриклеточных процессов. В мембранах митохондрий сосредоточены ключевые стадии процесса дыхания, мембраны нервных клеток определяют их способность к нервной проводимости. Математические модели процессов в биологических мембранах составляют существенную часть математической биофизики.
Существующие модели в основном представляют собой системы дифференциальных уравнений. Однако очевидно, что непрерывные модели не способны описать в деталях процессы, происходящие в столь индивидуальных и структурированных сложных системах, каковыми являются живые системы. В связи с развитием вычислительных, графических и интеллектуальных возможностей компьютеров все большую роль в математической биофизике играют имитационные модели, построенные па основе дискретной математики, в том числе модели клеточных автоматов.
6. Имитационные модели конкретных сложных живых систем, как правило, максимально учитывают имеющуюся информацию об объекте. Имитационные модели применяются для описания объектов различного уровня организации живой материи - от биомакромолскул до моделей биогеоценозов. В последнем случае модели должны включать блоки, описывающие как живые, так и «косные» компоненты. Классическим примером имитационных моделей являются модели молекулярной динамики, в которых задаются координаты и импульсы всех атомов, составляющих биомакромолекулу, и законы их взаимодействия. Вычисляемая на компьютере картина «жизни» системы позволяет проследить, как физические законы проявляются в функционировании простейших биологических объектов - биомакромолекул и их окружения. Сходные модели, в которых элементами (кирпичиками) уже являются не атомы, а группы атомов, используются в современной технике компьютерного конструирования биотехнологических катализаторов и лекарственных препаратов, действующих на определенные активные группы мембран микроорганизмов, вирусов или выполняющих другие направленные действия.
Имитационные модели созданы для описания физиологических процессов, происходящих в жизненно важных органах: нервном волокне, сердце, мозге, желудочно-кишечном тракте, кровеносном русле . Па них проигрываются «сценарии» процессов, протекающих в норме и при различных патологиях, исследуется влияние на процессы различных внешних воздействий, в том числе лекарственных препаратов. Имитационные модели широко используются для описания продукционного процесса растений и применяются для разработки оптимального режима выращивания растений с целью получения максимального урожая или получения наиболее равномерно распределенного во времени созревания плодов. Особенно важны такие разработки для дорогостоящего и энергоемкого тепличного хозяйства.
Гомель, 2003 г.
Разработали: Стародубцева М. Н., Кузнецов Б. К.
Учебное пособие по теме «Математическое моделирование биологических процессов»
Пособие содержит две лабораторные работы, знакомящие студентов-медиков с основами математического моделирования биологических процессов, одна из них (два занятия) реализована в системе компьютерной алгебры Mathcad. В первой работе «Моделирование функционирования сердечно-сосудистой системы» рассматривается математическое моделирование биологических процессов, в том числе модели функционирования сердечно-сосудистой системы. Рассматривается системный подход в моделировании функционирования сложных объектов, принципы составления систем дифференциальных уравнений, описывающих поведение биологического объекта, а также такие понятия, как устойчивые и неустойчивые состояния, бифуркации, осцилляторы, синхронизация процессов. В практической части работы содержится алгоритм вычисления параметров кровообращения в покое и после нагрузки по опытным данным и методы их статистического анализа. В второй работе, связанной с компьютерным моделированием, содержится описание пользовательского интерфейса, входного языка системы Mathcad, основных методов вычислений (вычисление арифметических выражений, нахождение производных функций, интегралов, решение дифференциальных уравнений и систем дифференциальных уравнений), основ построения графиков, некоторых функций статистики (вычисление среднего значения, стандартного отклонения, нахождение уравнения линейной регрессии и коэффициента корреляции).
Для студентов 1-го курса медицинских высших учебных заведений всех факультетов.
Рецензенты:
Черенкевич С. Н.,
профессор, д.б.н, заведующий кафедрой биофизики Физического факультета Белгосуниверситета,
Асенчик О. Д.,
к.ф.-м.н., заведующий кафедрой информационных технологий Гомельского государственного технического университета им. П. О. Сухого.
Утверждено Научно-методическим советом института в качестве учебного пособия _____________ 2003 г., протокол № ____ по теме: «Математическое моделирование биологических процессов»
Ó Гомельский государственный медицинский институт, 2003 г.
Тема: Математическое моделирование биологических
процессов
Математическое моделирование биологических процессов.
Моделирование функционирования сердечно-сосудистой
системы
Цель: Изучить современные модели сердечно-сосудистой системы и показать на их примере эффективность применения метода моделирования для оценки состояния и выявления характерных особенностей поведения сложных биологических объектов.
1.1. Вопросы теории
1.1.1. Математическое моделирование биологических процессов. Биофизика сложных систем.
Функционирование сложной биологической системы, в том числе сердечно-сосудистой системы, является результатом взаимодействия составляющих ее элементов и протекающих в ней процессов. Следует иметь в виду, что согласно общему принципу восходящей иерархии типов движения (механическое – физическое – химическое – биологическое – социальное), биологическая форма движения не может быть полностью сведена к механической, физической или химической форме движения, а биологические системы не могут быть полностью описаны с позиций какой-либо одной из этих форм движения. Эти формы движения могут служить моделями биологической формы движения, то есть ее упрощенными образами.
Выяснить основные принципы регулирования процессов сложной биологической системы можно с помощью построения сначала механической, физической или химической модели системы, а затем построения их математических моделей, то есть отыскания описывающих эти модели математических функций, в том числе уравнений (создания математических моделей). Чем ниже уровень иерархии – тем проще модель, тем больше факторов реальной системы исключаются из рассмотрения.
Моделирование – это метод, при котором производится замена изучения некоторого сложного объекта (процесса, явления) исследованием его упрощенного аналога - модели. В биофизике, биологии и медицине широко применяются физические, химические, биологические и математические модели. Например, течение крови по сосудам моделируется движением жидкости по трубам (физическая модель). Биологическая модель – это простые биологические объекты, удобные для экспериментального исследования, на которых изучают свойства реальных более сложных биологических систем. Например, закономерности возникновения и распространения потенциала действия по нервному волокну были изучены на биологической модели – гигантском аксоне кальмара.
Математическая модель – это совокупность математических объектов и отношений между ними, отражающая интересующие исследователя свойства и характеристики реального объекта. Адекватную математическую модель можно построить только с привлечением конкретных данных и представлений о механизмах сложных процессов. После построения математическая модель «живет» по своим внутренним законам, познание которых позволяет выявить характерные черты исследуемой системы (см. схему на рис. 1.1.). Результаты моделирования составляют основу управления процессами любой природы.
Биологические системы, по сути, являются чрезвычайно сложными структурно-функциональными единицами.
Рис. 1.1. Схема системного подхода в моделировании биологического объекта.
Чаще всего математические модели биологических процессов задаются в виде дифференциальных или разностных уравнений, но возможны и другие типы представлений модели. После того как модель построена, задача сводится к изучению ее свойств методами математической дедукции или путем машинного моделирования.
При изучении сложного явления обычно предлагают несколько альтернативных моделей. Проверяют качественное соответствие этих моделей объекту. Например, устанавливают наличие устойчивых стационарных состояний в модели, существование колебательных режимов. Модель, наилучшим образом соответствующую исследуемой системе, выбирают в качестве основной. Выбранную модель уточняют применительно к конкретной исследуемой системе. Задают числовые значения параметров по экспериментальным данным.
Процесс поиска математической модели сложного явления можно разделить на этапы, последовательность и взаимосвязь которых отражает схема ни рис. 1.2.
Рис. 1. 2. Схема поиска математической модели.
Этап 1 соответствует сбору имеющихся к началу исследования данных об изучаемом объекте.
На этапе 2 осуществляется выбор базовой модели (системы уравнений) из возможных альтернативных моделей по качественным признакам.
На этапе 3 производится идентификация параметров модели по экспериментальным данным.
На этапе 4 осуществляется проверка поведения модели на независимых экспериментальных данных. Для этого часто приходится ставить дополнительные эксперименты.
Если взятые для верификации модели экспериментальные данные «не вписываются» в модель, требуется проанализировать ситуацию и выдвинуть иные модели, исследовать свойства этих новых моделей, а затем поставить эксперименты, позволяющие сделать вывод о предпочтительности одной из них (этап 5).
