Фармакология (определение, что изучает, основные задачи ФМ)
Фармакология – наука о взаимодействие химических соединений с живыми организмами.
Изучает лекарственные средства для лечения и профилактики заболеваний
Задача фармакологии открытие новых эффективных и безопасных лекарственных средств
Частная фармакология - действие отдельных лекарств на отдельные органы.
Общая фармакология - наука, изучающая основные закономерности взаимодействия лекарственных веществ и организма друг с другом.
2. Виды лекарственной терапии.
Профилактическая (направлена на предупреждение заболеваемости);
Заместительная (используется при дефиците естественных биогенных веществ. К средствам заместительной терапии относятся ферментные препараты (панкреатин, панзинорм и т. д.), гормональные лекарственные средства (инсулин при сахарном диабете, тиреоидин при микседеме), препараты витаминов (витамин Д, например, при рахите).);
Этиотропная (направлена на устранения причины заболеваемости например антибиотики при пневмонии);
Симптоматическая (направлена на устранение симптомов заболеваемости(жаропонижающие препараты, обезболивающие);
Антидотная (направлена на применение антидотов при отравление, антидот - противоядие).
- Пути биотрансформации лекарственных средств. Реакции, проявляющиеся при повторном применении ЛС
3. Основные виды действия лекарственных веществ на организм человека:
Прямое действие.
Рефлекторное действие (валидол раздражает холодовые рецепторы полости рта и как следствие этого наступает расширение коронарных сосудов).
Обратимое и необратимое действия.
Местное действие (мази для наружного применения).
Главное
Побочное действие - нежелательное, мешающее проявлению главного эффекта.
4. Факторы, определяющие действие ЛС:
Пути биотрансформации лекарственных средств.
Часть лекарственных средств действует в организме и выводится в неизмененном виде, а часть подвергается в организме биотрансформации. В биотрансформации лекарственных средств важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени. Можно выделить два основных направления биотрансформации лекарственных веществ - метаболическую трансформацию и конъюгацию.
Под метаболической трансформацией понимают окисление, восстановление или гидролиз поступившего лекарственного вещества микросомальными оксидазами печени либо других органов.
Под конъюгацией понимают биохимический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам различного рода химических группировок или молекул эндогенных соединений.
В результате метаболической трансформации и конъюгации лекарственные средства обычно изменяются, либо же совсем лишаются своей фармакологической активности.
Метаболическая трансформация – окисление, восстановление, гидролиз.
Конъюгация – метилирование, ацетилирование.
6. Реакции, проявляющиеся при повторном применении ЛС:
Привыкание – это постепенное уменьшение ответной реакции как результат продолжающейся или повторяющейся стимуляции в нормальных условиях. (Например при применении снотворных препаратов)
Тахифилаксия – специфическая реакция организма, заключающаяся в быстром снижении лечебного эффекта при повторном применении лекарственного средства, либо снижение способности организма отвечать развитием анафилактических реакций на повторное введение веществ, вызывающих развитие этих реакций при первичном введении. (Например эфедрин)
Пристрастие – сильная склонность, влечение к ЛС. Наркотические анальгетики
Кумуляция – усиление действия лекарственного вещества при повторном его введении. (Сердечные гликозиды, алкоголь)
Сенсибилизация (от лат, sensibilis - чувствительный), повышение реактивной чувствительности клеток и тканей (например аллергические реакции при приёме антибиотиков)
7. Понятия фармакокинетика фармакодинамика, хронофармакология.
Фрмакокинетика (kineo - движение) Изучает пути и механизмы поступления, всасывания, распределение в организме человека метаболизмы и выведения лекарственного средства.
Фармакодинамика (dinamo - сила) - изучает биологические эффекты, вызываемые данными лекарственными веществами, локализацию и механизм действия лекарственных средств.
Хронофармакология - изучает и разрабатывает закономерности взаимодействия лекарственных средств и организма с учетом биоритма.
8. Пути введения и выведения ЛС, понятие бидоступность,основные механизмы всасывания веществ в организме, виды доз.
Пути введения ЛС.
Энтеральный путь введения:
·+ Не требует стерильности.
·+ Не нужен медицинский персонал.
·- Медленный эффект
·- Низкая биодоступность.
Парэнтеральный путь введения:
·+ Быстрый эффект.
·+ Высокая биодоступность.
·- Требуется стерильность.
·- Требуется медицинский персонал.
·- Болезненно.
·- Сложно.
Основные механизмы всасывания:
·Пассивная диффузия - основной способ всасывания.
·Фильтрация через поры мембран.
·Активный транспорт.
·Пиноцитоз - инвагинация с образованием пузырька и вакуоли.
Пероральный: рот - глотка - пищевод - желудок - тонкий кишечник - ворсинки тонкого кишечника - воротная вена - печень.
·Разовая доза - на один прием.
·Суточная доза - на сутки.
·Курсовая доза - на весь курс приема.
·Минимальная доза - минимальная действующая доза.
·Терапевтическая широта - диапазон доз от минимально действующей до минимально токсической.
9. Международные и торговые наименования лекарств, что такое список А (ядовитые)и В (сильнодействующие)Понятие биодоступность. Этапы получения лекарств. Понятия слепой метод, плацебо.
Биодоступность - это количество неизменного вещества в плазме крови относительно исходной дозы препарата, выраженное в процентах (при внутривенном введении - 100%).Биодоступность лекарственного вещества - количество достигшего плазмы крови неизмененного лекарственного вещества по отношению к количеству исходной дозы. При энтеральном введении величина биодоступности в связи с потерями вещества меньше, чем при пареэнтеральном введении. За биодоступность в 100 % принимают величину поступления препарата в системный кровоток при внутривенном введении.
Этапы получения лекарств:
1) Производство лекарственного препарата в лаборатории (синтез химических соединений);
2) Проверка (исследование на лабораторных животных);
3) Клиническое исследование на группе людей.
Плацебо (пустышка) – это лекарственные формы, по внешнему виду, запаху, вкусу и прочим свойствам имитирующие изучаемый препарат, но лекарственного в-ва они не содержат.
Слепой метод – больному в неизвестной для него последовательности дают лекарственное в-во и плацебо. Только лечащий врач знает, когда больной принимает плацебо.
Международное (непатентованное) наименование – уникальное наименование действующего веществалекарственного средства, рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения. (например Лоперамид)
Торговое (запатентованное) наименование – это название готового лекарственного средства, предназначенное для торговли (например Имодиум)
Список А – ядовитые препараты, хранятся в сейфе, продаются по рецепту.Список Б – сильнодействующие препараты, продаются по рецепту.
10. Рецепт, виды лекарственных форм, их характеристика и формообразующие вещества
Государственная фармакопея, официнальные и магистральные прописи их особенности Галеновые и новогаленовые препараты
Рецепт – это письменное обращение врача в аптеку об отпуске больному лекарственного средства в определённой лекарственной форме и дозе с указанием способа его употребления.
Биотрансформация ЛС – химические превращения ЛС в организме.
Биологический смысл биотрансформации ЛС : создание субстрата, удобного для последующей утилизации (в качестве энергетического или пластического материала) или в ускорении выведения ЛС из организма.
Основная направленность метаболических превращений ЛС : неполярные ЛС → полярные (гидрофильные) метаболиты, выводимые с мочой.
Выделяют две фазы метаболических реакций ЛС:
1) Метаболическая трансформация (несинтетические реакции, фаза 1) - превращение веществ за счет микросомального и внемикросомального окисления, восстановления и гидролиза
2) конъюгация (синтетические реакции, фаза 2) - биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений путем а) образования глюкуронидов б) эфиров глицерина в) сульфоэфиров г) ацетилирования д) метилирования
Влияние биотрансформации на фармакологическую активность ЛС:
1) чаще всего метаболиты биотрансформации не обладают фармакологической активностью или их активность снижена по сравнению с исходным веществом
2) в некоторых случаях метаболиты могут сохранять активность и даже превосходить по активности исходное вещество (кодеин метаболизируется до более фармакологически активного морфина)
3) иногда в ходе биотрансформации образуются токсичные вещества (метаболиты изониазида, лидокаина)
4) иногда в ходе биотрансформации образуются метаболиты с противоположными фармакологическими свойствами (метаболиты неселективных агонистов b2- адренорецепторов обладают свойствами блокаторов этих рецепторов)
5) ряд веществ является пролекарствами, которые исходно не дают фармакологических эффектов, но в ходе биотрансформации преобразуются в БАВ (неактивная L-допа, проникая через ГЭБ, превращается в мозге в активный дофамин, при этом нет системных эффектов дофамина).
Клиническое значение биотрансформации лекарств. Влияние пола, возраста, массы тела, экологических факторов, курения, алкоголя на биотрансформацию лекарств.
Клиническое значение биотрансформации ЛС : т. к. доза и частота приема, необходимые для достижения эффективной концентрации в крови и тканях, могут варьировать у больных из-за индивидуальных различий в распределении, скорости метаболизма и элиминации ЛС, важен их учет в клинической практике.
Влияние на биотрансформацию ЛС различных факторов:
А) Функциональное состояние печени : при ее заболеваниях клиренсЛС обычно уменьшается, а период полуэлиминации возрастает.
Б) Влияние факторов среды : курение способствует индукции цитохрома P450, в результате чего ускоряется метаболизм ЛС в ходе микросомального окисления
В) У вегетарианцев биотрансформация ЛС замедлена
Г) у пожилых и молодых пациентов характерна повышенная чувствительность к фармакологическому или токсическому действию ЛС (у лиц пожилого возраста и у детей до 6 мес активность микросомального окисления снижена)
Д) у мужчин метаболизм некоторых ЛС происходит быстрее, чем у женщин, т. к. андрогены стимулируют синтез микросомальных ферментов печени {этанол}
Е) Высокое содержание в пище белков и интенсивная физическая нагрузка : ускорение метаболизма ЛС.
Ж) Алкоголь и ожирение замедляют метаболизм ЛС
Метаболическое взаимодействие лекарств. Болезни, влияющие на их биотрансформацию.
Метаболическое взаимодействие ЛС:
1) индукция ферментов метаболизма ЛС – абсолютное увеличение их количества и активности вследствие воздействия на них определенных ЛС. Индукция ведет к ускорению метаболизма ЛС и (как правило, но не всегда) к снижению их фармакологической активности (рифампицин, барбитураты – индукторы цитохрома P450)
2) ингибирование ферментов метаболизма ЛС – угнетение активности ферментов метаболизма под действием некоторых ксенобиотиков:
А) конкурентное метаболическое взаимодействие – ЛС с высоким аффинитетом к определенным ферментам снижают метаболизм ЛС с более низким аффинитетом к этим ферментам (верапамил)
Б) связывание с геном, индуцирующим синтез определенных изоферментов цитохрома P450 (цимедин)
В) прямая инактивация изоферментов цитохрома P450 (флавоноиды)
Болезни, влияющие на метаболизм ЛС:
А) болезни почек (нарушение почечного кровотока, острые и хронические заболевания почек, исходы длительных почечных заболеваний)
Б) болезни печени (первичный и алкогольный циррозы, гепатиты, гепатомы)
В) болезни ЖКТ и эндокринных органов
В) индивидуальная непереносимость некоторых ЛС (отсутствие ферментов ацетилирования – непереносимость аспирина)
Биология и генетика
Гидрофобные соединения легко проникают через мембраны простой диффузией в то время как лекарственные вещества нерастворимые в липидах проникают через мембраны путём трансмембранного переноса при участии разных типов транслоказ. Следующие этапы метаболизма лекарственного вещества в организме тоже определяются его химическим строением гидрофобные молекулы перемещаются по крови в комплексе с альбумином кислым агликопротеином или в составе липопротеинов. В зависимости от структуры лекарственное вещество может поступать из крови в клетку...
Биотрансформация лекарственных веществ. Влияние лекарств на ферменты, участвующие в обезвреживании ксенобиотиков.
Лекарства, поступившие в организм, проходят следующие превращения:
Механизм первого этапа (всасывание) определяется физико-химическими свойствами лекарства. Гидрофобные соединения легко проникают через мембраны простой диффузией, в то время как лекарственные вещества, нерастворимые в липидах, проникают через мембраны путём трансмембранного переноса при участии разных типов транслоказ. Некоторые нерастворимые крупные частицы могут проникать в лимфатическую систему путём пиноцитоза.
Следующие этапы метаболизма лекарственного вещества в организме тоже определяются его химическим строением - гидрофобные молекулы перемещаются по крови в комплексе с альбумином, кислым а,-гликопротеином или в составе липопротеинов. В зависимости от структуры лекарственное вещество может поступать из крови в клетку или, являясь аналогами эндогенных веществ, связываться рецепторами клеточной мембраны.
Действие на организм большинства лекарств прекращается через определённое время после их приёма. Прекращение действия может происходить потому, что лекарство выводится из организма либо в неизменённом виде - это характерно для гидрофильных соединений, либо в виде продуктов его химической модификации (биотрансформации).
Биохимические превращения лекарственных веществ в организме человека, обеспечивающие их инактивацию и детоксикацию, являются частным проявлением биотрансформации чужеродных соединений.
В результате биотрансформации лекарственных веществ может произойти:
Инактивация лекарственных веществ
Инактивация лекарственных веществ, как и всех ксенобиотиков, происходит в 2 фазы. Первая фаза - химическая модификация под действием ферментов монооксигеназной системы ЭР. Например, лекарственное вещество барбитурат в ходе биотрансформации превращается в гидроксибарбитурат, который далее участвует в реакции конъюгации с остатком глюкуроновой кислоты. Фермент глюкуронилтрансфераза катализирует образование барбитуратглюкуронида, в качестве источника глюкуроновой кислоты используется УДФ-глюкуронил. В первую фазу обезвреживания под действием монооксигеназ образуются реакционно-способные группы -ОН, -СООН, -NH2, -SH и др. Химические соединения, уже имеющие эти группы, сразу вступают во вторую фазу обезвреживания - реакции конъюгации.
Реакции конъюгации лекарственных веществ
Вторая фаза инактивации - конъюгация (связывание) лекарственных веществ, как подвергшихся каким-либо превращениям на первом этапе, так и нативных препаратов. К продуктам, образованным ферментами микросомального окисления, может присоединяться глицин по карбоксильной группе, глюроновая кислота или остаток серной кислоты - по ОН-группе, ацетильный остаток - к NH2-гpyппe. В превращениях второй фазы инактивации лекарственных веществ принимают участие эндогенные соединения, образующиеся в организме с затратой энергии SAM: (АТФ), УДФ-глюкуронат (УТФ), Ацетил-КоА (АТФ) и др. Поэтому можно сказать, что реакции конъюгации сопряжены с использованием энергии этих макроэргических соединений. В неизменённом виде выделяются главным образом высокогидрофильные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает. Они выводятся лёгкими в том же виде, в каком были введены.
Факторы, влияющие на активность ферментов биотрансформации лекарств
Лекарственные средства в результате химической модификации, как правило, теряют свою биологическую активность. Таким образом, эти реакции лимитируют во времени действие лекарств. При патологии печени, сопровождающейся снижением активности микросомальных ферментов, продолжительность действия ряда лекарственных веществ увеличивается. Некоторые препараты снижают активность монооксигеназной системы. Например, левомицетин и бутадиен ингибируют ферменты микросомального окисления. Антихолинэстеразные средства, ингибиторы моноаминооксидазы, нарушают функционирование фазы конъюгации, поэтому они пролонгируют эффекты препаратов, которые инактивируются этими ферментами. Кроме того, скорость каждой из реакций биотрансформации лекарственного вещества зависит от генетических, физиологических факторов и экологического состояния окружающей среды.
Возрастные особенности. Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. Например, у новорождённых активность метаболизма лекарств в первый месяц жизни существенно отличается от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, участвующих в биотрасформации лекарственных веществ, функции почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС. Так, новорождённые более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину). Очень токсичен для них левомицетин; это объясняется тем, что в печени у новорождённых малоактивны ферменты, необходимые для его биотрансформации. В пожилом возрасте метаболизм лекарственных веществ протекает менее эффективно: снижается функциональная активность печени, нарушается скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственных средств в пожилом возрасте повышена, в связи с чем их доза должна быть снижена.
Генетические факторы. Индивидуальные различия в метаболизме ряда препаратов и в реакциях на препараты объясняют генетическим полиморфизмом, т.е. существованием в популяции изоформ некоторых ферментов биотрансформации. В ряде случаев повышенная чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена аследственной недостаточностью некоторых ферментов, участвующих в химической модификации. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6-8 ч и более (в обычных условиях дитилин действует в течение 5-7 мин). Известно, что скорость ацетилирования противотуберкулёзного средства изониазида варьирует довольно широко. Выделяют лиц с быстрой и медленной метаболизирующей активностью. Считают, что у лиц с медленной инактивацией изониазида нарушена структура белков, регулирующих синтез фермента ацетилтрансферазы, обеспечивающего конъюгацию изониазида с ацетильным остатком.
Факторы окружающей среды. Существенное влияние на метаболизм лекарственных веществ в организме оказывают также факторы окружающей среды, такие как ионизирующая радиация, температура, состав пищи и особенно различные химические вещества (ксенобиотики), в том числе и сами лекарственные вещества.
А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать |
|||
| 72931. | Общество как объект философского анализа. Проблема периодизации всемирной истории. Личность и общество. Проблема свободы и ответственности личности. Будущее человечества (философский аспект) | 243.5 KB | |
| В философии существуют разные точки зрения по вопросам относящимся к сущности общества причинам его развития движущим силам. Натурализм или географическое направление развитие общества определяется природными условиями климатом плодородием почвы богатством минеральных ресурсов и т. | |||
| 72932. | Философия как система теоретического знания и тип мировоззрения. История философии | 141.5 KB | |
| Философия имеет ряд разделов: онтологию – учение о бытии, гносеологию – учение о познании, аксиологию – учение о ценностях. Выделяют социальную философию и философию истории, а также философскую антропологию – учение о человеке. Философия – это не все мировоззрение, а лишь одна из его форм. | |||
| 72933. | Динамічна анатомія | 78.5 KB | |
| Локомоції - група рухів зі зміною площі опори й з переміщенням тіла з одного місця на інше. У цій групі виділяють 2 різновиду рухів. До першого відносять циклічні рухи, що складаються з окремих повторюваних циклів (хода, біг, плавання, лижні перегони, ковзанярський спорт, веслування й ін.). | |||
| 72934. | Ранние цивилизации: Египет, Передняя Азия, Индия, Китай | 25.72 KB | |
| Самые первые государства на земле появляются в долинах крупных рек Нила, Тигра, Евфрата, там, где возможно было создать оросительные (ирригационные) системы – основу поливного земледелия. В долинах этих рек люди гораздо меньше, чем в других местах, зависели от природных условий, получали стабильные урожаи. | |||
| 72935. | Античная цивилизация. Древняя Греция | 33.96 KB | |
| Самые высокие оценки греческой цивилизации не кажутся преувеличенными. Мысль о чуде греческой цивилизации вызвана скорее всего ее необычайно быстрым расцветов. Создание греческой цивилизации относится к эпохе культурного переворота VII V вв. | |||
| 72936. | Біосфера. Роль В.І.Вернадського у вивченні біосфери. Ноосфера | 33.73 KB | |
| Жива речовина. Що принципово відрізняє нашу планету від будь-якої іншої планети Сонячної системи? Наявність життя. «Якби на Землі не було життя, - писав академік В. І. Вернадський, - обличчя її було б так само незмінним і хімічно інертним, як нерухоме обличчя Місяця, як інертні уламки небесних світил». | |||
| 72938. | Радіація в біосфері. Наслідки Чорнобильської катастрофи | 27.4 KB | |
| Внаслідок міграції разом з атмосферним повітрям водою їжею радіонукліди потрапляють в організм людини накопичуються там і спричинюють його внутрішнє опромінення. Щоб запобігти наслідкам опромінення вживають заходів щодо обмеження зовнішнього і внутрішнього опромінення персоналу... | |||
| 72939. | Сучасна наука про довкілля | 21.65 KB | |
| Вагомим внеском у становленні екології були праці К. Мебіуса (1877), який запропонував поняття «біоценоз» і Ф.Даля (1890),який ввів у наукове використання термін «екотоп». На початку ХХ ст. американські дослідники Ф.Клементс,Р. Адамс,В.Шелфорд розробили основи і методи дослідження угрупувань живих організмів. | |||
они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматического ретикулума (микросомами), которые образуются при гомогенизации печеночной ткани или тканей других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаются в так называемой «микросомальной» фракции).
В плазме крови, а также в печени, кишечнике, легких, коже, слизистых оболочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты, локализованные в цитозоле или митохондриях. Эти ферменты могут участвовать в метаболизме гидрофильных веществ.
Различают два основных вида метаболизма лекарственных веществ: несинтетические реакции (метаболическая трансформация); синтетические реакции (конъюгация).
Лекарственные вещества могут подвергаться или метаболической биотрансформации (при этом образуются вещества, называемые метаболитами), или конъюгации (образуются конъюгаты). Но большинство Л В сначала метаболизируется при участии несинтетических реакций с образованием реакционноспособных метаболитов, которые затем вступают в реакции конъюгации.
Кметаболической трансформации относятся следующие реакции: окисление, восстановление, гидролиз. Многие липофильные соединения подвергаются окислению в печени под влиянием микросомальной системы ферментов, известных как оксидазы смешанных функций, или монооксигеназы. Основными компонентами этой системы являются цитохром Р-450-редуктаза и цитохром Р-450 - гемопротеин, который связывает молекулы лекарственного вещества и кислород в своем активном центре. Реакция протекает при участии НАДФН. В результате происходит присоединение одного атома кислорода к субстрату (лекарственному веществу) с образованием гидроксильной группы (реакция гидро- ксилирования).
RH + 02 + НАДФН + Н+ -> ROH + Н20 + НАДФ+,
где RH - лекарственное вещество, a ROH - метаболит.
Оксидазы смешанных функций обладают низкой субстратной специфичностью. Известно много изоформ цитохрома Р-450 (Cytochrome Р-450, CYP), каждая из которых может метаболизировать несколько лекарственных веществ. Так, изоформа CYP2C9 участвует в метаболизме варфарина, фенитоина, ибупрофена, CYP2D6 метаболизирует имипрамин, галоперидол, пропранолол, a CYP3A4 - карбамазепин, циклоспорин, эритромицин, нифедипин, верапамил и некоторые другие вещества. Окисление некоторых лекарственных веществ происходит под влиянием немикросомальных ферментов, которые локализованы в цитозоле или митохондриях. Для этих ферментов характерна субстратная специфичность, например, моноаминоксидаза А метаболизирует норадреналин, адреналин, серотонин, алкогольдегидрогеназа метаболизирует этиловый спирт до ацетальдегида.
Восстановление лекарственных веществ может происходить при участии мик- росомальных (хлорамфеникол) и немикросомальных ферментов (хлоралгидрат, налоксон).
Гидролиз лекарственных веществ осуществляется в основном немикросомаль- ными ферментами (эстеразами, амидазами, фосфатазами) в плазме крови и тканях. При этом вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных, амидных и фосфатных связей в молекулах лекарственных веществ. Гидролизу подвергаются сложные эфиры - ацетилхолин, суксаметоний (гидролизуются при участии холинэстераз), амиды (прокаинамид), ацетилсалициловая кислота (см. табл. 1.1).
Таблица 1.1. Основные пути метаболизма (биотрансформации) лекарственных веществ
| Процессы биотрансформации. Ферменты | Химические реакции | Лекарственные вещества |
| Метаболические реакции | ||
| Окисление Гидроксилазы | Гидроксилирование | Фенобарбитал, кодеин, циклоспорин, фенитоин, пропранолол, варфарин. |
| Деметилазы | Дезаминирование | Диазепам, амфетамин, эфедрин. |
| N-оксидазы | N-окисление | Морфин, хинидин, ацетаминофен. |
| S-оксидазы | S-окисление | Фенотиазины, омепразол, циметидин |
| Восстановление | ||
| Редуктазы | Восстановление | Хлоралгидрат, метронидазол, нитро- фураны |
| Гидролиз Эстеразы | Гидролиз сложных эфиров | Прокаин, ацетилсалициловая кислота, эналаприл, кокаин. |
| Амидазы | Гидролиз амидов | Новокаинамид, лидокаин, индомета- |
| цин | ||
Биосинтетические реакции
| Конъюгация с Остатка Сулъфотрансферазы | эм серной кислоты Образование сульфатов | Ацетаминофен, стероиды, метилдофа, эстрон |
| Конъюгация с остатка Глюкуронилтрансфе- раза | эм глюкуроновой кислоты Образование эфиров, тио- эфиров или амидов глюкуроновой кислоты | Ацетаминофен, хлорамфеникол, диазепам, морфин, дигоксин |
| Конъюгация с остатками а-ами- нокислот (глицином, глутамином) | Амидирование | Никотиновая кислота, салициловая кислота |
| Метилирование Метилтрансферазы | Присоединение метальной группы | Допамин, эпинефрин, гистамин |
| Ацетилирование N-ацетилтрансфе- разы | Образование амидов уксусной кислоты | н Сульфаниламиды, изониазид |
Метаболиты, которые образуются в результате несинтетических реакций, могут в отдельных случаях обладать более высокой активностью, чем исходные соединения. Примером повышения активности лекарственных веществ в процессе метаболизма является использование предшественников лекарств (пролекарства). Пролекарства фармакологически неактивны, но в организме они превращаются в активные вещества. Например, препарат для лечения неспецифического язвенного колита салазопиридазин под действием фермента азоредуктазы кишечника превращается в сульфапиридазин и 5-аминосалициловую кислоту, обладающие антибактериальным и противовоспалительным действием. Многие антигипертензивные средства, например ингибиторы ангиотензин-пре- вращающего фермента (эналаприл), гидролизуются в организме с образованием активных соединений. Пролекарства обладают рядом преимуществ. Очень часто с их помощью решаются проблемы с доставкой лекарственного вещества к месту его действия. Например, леводопа является предшественником дофамина, но в отличие от дофамина она проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС, где под действием ДОФА-декарбоксилазы превращается в активное вещество - дофамин.
Иногда продукты метаболической трансформации оказываются более токсичными, чем исходные соединения. Так, токсические эффекты препаратов, содержащих нитрогруппы (метронидазол, нитрофурантоин), определяются промежуточными продуктами метаболического восстановления N02-rpynn.
В процессе биосинтетических реакций (конъюгация) к функциональным группировкам молекул лекарственных веществ или их метаболитов присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновой кислоты, глутатиона, глицина, сульфаты и др.) или высокополярные химические группы (ацетильные, метальные группы). Эти реакции протекают при участии ферментов (в основном, трансфераз) печени, а также ферментов других тканей (легкие, почки). Локализуются ферменты в микросомах или в цитозольной фракции (см. табл. 1.1).
Наиболее общей реакцией является конъюгация с глюкуроновой кислотой. Присоединение остатков глюкуроновой кислоты (образование глюкуронидов) происходит при участии микросомального фермента UDP-глюкуронилтрансфе- разы, обладающей низкой субстратной специфичностью, вследствие чего очень многие лекарственные вещества (а также некоторые экзогенные соединения, такие как кортикостероиды и билирубин) вступают в реакцию конъюгации с глюкуроновой кислотой. В процессе конъюгации образуются высокополярные гидрофильные соединения, которые быстро выводятся почками (многие метаболиты также подвергаются конъюгаций). Конъюгаты, как правило, менее активны и токсичны, чем исходные лекарственные вещества.
Скорость биотрансформации лекарственных веществ зависит от многих факторов. В частности, активность ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества, зависит от пола, возраста, состояния организма, одновременного назначения других лекарственных средств. У мужчин активность микросомальных ферментов выше, чем у женщин, так как синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами. Поэтому некоторые вещества метаболизируются быстрее у мужчин, чем у женщин.
В эмбриональном периоде отсутствует большинство ферментов метаболизма лекарственных веществ, у новорожденных в первый месяц жизни активность этих ферментов снижена и достигает достаточного уровня лишь через 1-6 мес. Поэтому в первые недели жизни не рекомендуется назначать такие лекарственные вещества, как хлорамфеникол (вследствие недостаточной активности ферментов замедлены процессы его конъюгации и проявляются токсические эффекты).
Активность ферментов печени снижается в старческом возрасте, вследствие чего уменьшается скорость метаболизма многих лекарственных веществ (лицам старше 60 лет такие препараты назначают в меньших дозах). При заболеваниях печени снижается активность микросомальных ферментов, замедляется биотрансформация некоторых лекарственных веществ и происходит усиление и удлинение их действия. У утомленных и ослабленных больных обезвреживание лекарственных веществ происходит медленнее.
Под действием некоторых лекарственных веществ (фенобарбитал, рифампи- цин, карбамазепин, гризеофульвин) может происходить индукция (увеличение скорости синтеза) микросомальных ферментов печени. В результате при одновременном назначении с индукторами микросомальных ферментов других препаратов (например, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов) повышается скорость метаболизма последних и снижается их действие. В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора, вследствие чего уменьшаются его фармакологические эффекты (карбамазепин).
Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, этанол) снижают активность метаболизирующих ферментов. Например, циметидин является ингибитором микросомального окисления и, замедляя метаболизм варфарина, может повысить его антикоагулянтный эффект и спровоцировать кровотечение. Известны вещества (фуранокумарины), содержащиеся в грейпфрутовом соке, которые угнетают метаболизм таких лекарственных веществ, как циклоспорин, мидазолам, алпразолам и, следовательно, усиливают их действие. При одновременном применении лекарственных веществ с индукторами или ингибиторами метаболизма необходимо корректировать назначаемые дозы этих веществ.
Скорость метаболизма некоторых лекарственных веществ определяется генетическими факторами. Появился раздел фармакологии - фармакогенетика, одной из задач которого является изучение патологии ферментов лекарственного метаболизма. Изменение активности ферментов часто является следствием мутации гена, контролирующего синтез данного фермента. Нарушение структуры и функции фермента называют энзимопатией (ферментопатией). При энзимопатиях активность фермента может быть повышена, и в этом случае процесс метаболизма лекарственных веществ ускоряется и их действие снижается. И наоборот, активность ферментов может быть снижена, вследствие чего разрушение лекарственных веществ будет происходить медленнее и действие их будет усиливаться вплоть до появления токсических эффектов. Особенности действия лекарственных веществ у лиц с генетически измененной активностью ферментов приведены в табл. Ь2.
Таблица 1.2. Особые реакции организма на лекарственные вещества при генетической недостаточности некоторых ферментов
| Недостаточность фермента | Особые реакции | Лекарственные вещества | Распространение среди населения^ |
| Глюкозо-6-фосфатде- гидрогеназа эритроцитов | Гемолиз эритроцитов вследствие образования хинона. Гемолитическая анемия | Хинин, хинидин, сульфаниламиды, ацетилсалициловая кислота, хлорамфеникол | Тропические и субтропические страны; до 100 млн человек |
| N-ацетилтрансфераза печени | Более частые побочные реакции из-за медленного ацетилирования веществ | Изониазид, сульфаниламиды, прокаинамид | Европеоиды (до 50%) |
| Каталаза | Отсутствие эффекта из-за медленного образования атомарного кислорода | Перекись водорода | В Японии, Швейцарии (до 1%) |
| Псевдохолинэстераза плазмы крови | Длительная релаксация скелетных мышц (6-8 ч вместо 5-7 мин) из-за медленного гидролиза вещества | Сукцинилхолин (дити- лин) | Европеоиды (0,04%), эскимосы (1%) |
Тема: “БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ”
1. Понятие о биотрансформации ксенобиотиков в организме. Лекарства как чужеродные соединения.
2. Этапы прохождения (фармакокинетика) лекарственных соединений в организме (всасывание, распределение, биотрансформация, взаимодействие с рецепторами, выведение). Факторы, влияющие на этапы фармакокинетики.
3. Превращения лекарственных веществ ферментами и микроорганизмами желудочно-кишечного тракта.
4. Всасывание лекарств, прохождение через биологические мембраны. Факторы, влияющие на транспорт веществ через мембраны.
5. Связывание лекарств транспортными системами крови. Специфические и неспецифические транспортные системы крови.
6. Две фазы биотрансформации ксенобиотиков в организме (сущность реакций, происходящих с веществами).
7. Эндоплазматический ретикулум клеток печени. Микросомальные гидроксилирующие системы.
8. Перенос электронов в цепи гидроксилирующего (свободного) окисления. Конечные продукты. Роль кислорода и НАДФН.
9. Цитохром Р450 . Характеристика и роль в метаболизме ксенобиотиков. Механизм гидроксилирования субстратов с участием цитохрома Р450 (схема).
10. Основные типы реакций I фазы биотрансформации лекарственных веществ (С-гидроксилирование алифатических и ароматических соединений, дезаминирование, деалкилирование, восстановление). Примеры реакций.
11. Реакции II фазы метаболизма лекарств (конъюгация) - метилирование, ацетилирование, сульфатирование, образование глюкуронидов, пептидная конъюгация. Примеры реакций.
12. Факторы, влияющие на биотрансформацию лекарственных веществ.
33.1. Общая характеристика.
Ксенобиотики (чужеродные соединения) - природные или синтетические вещества, не используемые в организме в качестве источников энергии или структурных компонентов тканей. К этой категории веществ могут быть отнесены многие лекарственные средства, а также соединения, применяемые для защиты растений, инсектициды, отходы промышленных предприятий, пищевые добавки, красящие вещества, вкусовые средства, консерванты, косметические составы. Ксенобиотики, попадающие в организм, как правило, не остаются неизменными на протяжении всего периода циркуляции в тканях, а претерпевают определённые химические превращения. Для обозначения этих превращений применяют термин"биотрансформация" или "метаболизм ксенобиотиков" . Продукты превращения ксенобиотиков, введённых в организм, называются метаболитами. Они могут быть более активными в фармакологическом или токсикологическом отношении, но чаще обладают меньшей активностью или совсем теряют её.
Биотрансформация в подавляющем большинстве случаев осуществляется под контролем ферментов. Возможно и неферментативное превращение, например, гидролиз под действием соляной кислоты желудочного сока. Ферменты, участвующие в метаболизме ксенобиотиков, локализованы главным образом в печени, хотя немаловажную роль могут играть ферменты кишечника, лёгких, почек, кожи и других тканей.
Биотрансформация - один из факторов, влияющих на концентрацию лекарственных веществ и длительность её поддержания в тканях. На концентрацию лекарства в организме влияют также процессы всасывания, распределения в крови и тканях, экскреция. Совокупность этих факторов изучает специальная область фармакологии - фармакокинетика .
|
33.2. Превращения ксенобиотиков в желудочно-кишечном тракте. Важную роль в метаболизме ксенобиотиков могут играть реакции с участием ферментов пищеварительного тракта и микроорганизмов кишечника. Эти превращения могут оказывать влияние на всасывание лекарственных веществ и их дальнейшую судьбу. Реакции, происходящие в желудочно-кишечном тракте, весьма разнообразны - гидролиз глюкуронидов, гликозидов, сложных эфиров, амидов, процессы дезаминирования, дегидроксилирования, декарбоксилирования и т.д. Некоторые лекарственные препараты специально созданы с учётом того, что их активное начало освобождается только в желудочно-кишечном тракте. Например, антибиотик левомицетин обладает очень горьким вкусом. Это создаёт неудобство в его применении, особенно в педиатрической практике. Поэтому левомицетин применяют в виде сложного эфира стеариновой кислоты (левомицетина стеарат), который безвкусен. В кишечнике происходит гидролиз сложного эфира под действием панкреатической липазы и препарат становится активным. Лекарственный препарат салазопиридазин под действием азоредуктазы микроорганизмов кишечника претерпевает восстановительное расщепление, образуя антибактериальный сульфаниламид сульфапиридазин и 5-аминосалициловую кислоту, обладающую противовоспалительным действием. В результате комбинированного действия этих метаболитов удаётся эффективно лечить, например, неспецифический язвенный колит. |
33.3. Всасывание и распределение лекарственных веществ в тканях.
Лекарственные соединения преодолевают в организме ряд биологических мембран (клеток кожи, кишечного эпителия, дыхательных путей и т.д.) При этом перенос веществ внутрь клеток называется всасыванием, а в противоположном направлении - выделением вещества. Лекарственные вещества проникают через мембраны главным образом путём пассивного транспорта - простой или облегчённой диффузии с помощью переносчиков без затраты энергии. На всасывание ксенобиотиков оказывает влияние прежде всего растворимость веществ в липидах или воде и степень диссоциации их молекул.
Распределение лекарств в организме неравномерно, происходит в значительной степени избирательно и зависит от разности величины рН по обе стороны мембраны, от растворимости веществ в жирах, от способности веществ связываться с тканевыми белками. Например, белок кожи, волос, ногтей кератин избирательно связывает мышьяк. Поэтому определение содержанияAs в ногтях и волосах может быть использовано для диагностики отравления мышьяком. Избирательное накопление радиоактивного иода 131 I в щитовидной железе используется для диагностики заболеваний этой железы и их лечения.
В жировой ткани могут накапливаться жирорастворимые соединения (например, диэтиловый эфир). Некоторые лекарства преимущественно накапливаются в ткани мозга, с чем связано их преимущественное действие на нервную систему (например, хлорпромазин).
33.4. Транспортные системы для переноса лекарственных веществ в крови и тканях.
Главными компонентами, связывающими лекарственные вещества в крови и тканях, являются белки. Наиболее полно изучено связывание лекарств белками плазмы крови. В крови различают специфические и неспецифические белковые транспортные системы.
33.4.1. Специфические транспортные системы крови. К ним относятся белки α- и β-глобулиновых фракций, которые связывают и переносят эндогенные физиологически активные соединения. Гормон щитовидной железы тироксин, например, образует специфический комплекс с тироксинсвязывающим глобулином, гормоны коры надпочечников кортизол и кортикостерон - с транскортином, половые гормоны тестостерон и эстрадиол - с секс-стероидсвязывающим глобулином. Ионы железа транспортирует трансферрин, ионы меди - церулоплазмин, гем - гемопексин, а глобин - гаптоглобин. Жирорастворимые вещества могут транспортироваться липопротеинами крови.
33.4.2. Неспецифические транспортные системы крови. Основным представителем неспецифических транспортных систем крови является сывороточный альбумин. Этот белок может связывать практически все экзогенные и эндогенные низкомолекулярные вещества, что в значительной степени обусловлено его способностью легко изменять конформацию своей молекулы и большим количеством гидрофобных участков в молекуле.
Различные вещества связываются с альбумином крови нековалентными связями: водородными, ионными, гидрофобными. При этом различные группы веществ взаимодействуют с определёнными группировками альбумина, вызывая характерные изменения конформации его молекулы. Существует представление, что вещества, которые прочно связываются с белками крови, обычно экскретируются печенью с желчью, а вещества, образующие слабые комплексы с белками, выводятся почками с мочой.
Связывание лекарств с белками крови снижает скорость их утилизации в тканях и создаёт определённый резерв их в кровяном русле. Интересно отметить, что у больных с гипоальбуминемией чаще встречаются побочные реакции при введении лекарств вследствие нарушения транспорта их к клеткам-мишеням.
33.4.3. Внутриклеточные транспортные системы. В цитоплазме клеток печени и других органов имеются белки-носители, которые ранее обозначались какY - и Z-белки или лигандины. В настоящее время установлено, что эти белки являются различными изоферментами глутатион-S-трансферазы. Эти белки связывают большое количество различных соединений: билирубин, жирные кислоты, тироксин, стероиды, канцерогены, антибиотики (бензилпенициллин, цефазолин, хлорамфеникол, гентамицин). Известно, что эти трансферазы играют роль в транспорте указанных веществ из плазмы крови через гепатоциты в печень.
5. Фазы метаболизма ксенобиотиков.
Метаболизм ксенобиотиков включает две стадии (фазы):
1) фаза модификации - процесс изменения структуры ксенобиотика, в результате которого освобождаются или появляются новые полярные группировки (гидроксильные, карбоксильные аминные). Это происходит в результате реакций окисления, восстановления, гидролиза. Образующиеся продукты становятся более гидрофильными, чем исходные вещества.
2) фаза конъюгации - процесс присоединения к молекуле модифицированного ксенобиотика различных биомолекул при помощи ковалентных связей. Это облегчает выведение ксенобиотиков из организма.
33.5.1. Фаза модификации
5.1. Фаза модификации. Основной тип реакций этой фазы биотрансформации - микросомальное окисление. Оно происходит при участии ферментов монооксигеназной цепи переноса электронов. Эти ферменты встроены в мембраны эндоплазматического ретикулума гепатоцитов (рисунок 1).
33.5.2. Реакции конъюгации ксенобиотиков
5.2. Реакции конъюгации ксенобиотиков. К реакциям конъюгации относятся глюкуронидная, сульфатная, ацетильная, метильная и пептидная конъюгация.
Глюкуронидная конъюгация. Реакцию катализирует глюкуронилтрансфераза, коферментом является активная форма глюкуроновой кислоты - уридин-дифосфоглюкуроновая кислота (УДФ-глюкуроновая кислота). В реакцию вступают спирты, фенолы, карбоновые кислоты, тиолы и амины. Из эндогенных субстратов можно отметить билирубин, стероидные гормоны, витамин D. Примером реакции может служить образование фенилглюкуронида:
Сульфатная конъюгация. Реакцию катализирует сульфотрансфераза. В качестве активной формы сульфата выступает З-фосфоаденозин-5-фосфосульфат (ФАФС). Субстратами чаще всего служат спирты и фенолы, реже - аминосоединения. В качестве примера реакции можно привести конъюгацию индоксила, который образуется в результате гидроксилирования индола(см. 33.5.1., реакции гидроксилирования ароматических соединений):
Продукт этой реакции в виде калиевой соли (животный индикан) выводится почками. Определение содержания индикана в моче может быть использовано для оценки интенсивности процессов гниения белков в кишечнике.
Ацетильная конъюгация. Ацетилированием называют присоединение к молекуле ксенобиотика или его метаболита остатка уксусной кислоты. Ацетилированию подвергаются вещества, содержащие свободную аминогруппу (алифатические и ароматические амины, аминокислоты, гидразины, гидразиды). Из эндогенных субстратов можно упомянуть аминосахара (глюкозамин, галактозамин) и биогенные амины.
Катализируют реакции ацетилирования ферменты ацетилтрансферазы, донором ацетильной группы является ацетил-КоА. Пример реакции - ацетилирование изониазида (изоникотиноилгидразида):
Метильная конъюгация (метилирование). Реакции метилирования (присоединения метильной группы) катализируют ферменты метилтрансферазы или трансметилазы. Донором метильной группы является активная форма аминокислоты метионина - S-аденозилметионин. Метилирование характерно для некоторых эндогенных субстратов (гуанидинацетат, норадреналин, фосфатидилэтаноламин). Субстратами для метилтрансфераз служат фенолы, тиолы и амины. Пример реакции - метилирование гистамина:
Метилирование ксенобиотиков по сравнению с другими реакциями конъюгации имеет одну особенность. В результате присоединения метильной группы продукт реакции не становится более гидрофильным. Тем не менее метильная конъюгация выполняет важную роль, так как в результате метилирования устраняются чрезвычайно реакционноспособные SH- и NН-группы.
Пептидная конъюгация - взаимодействие ксенобиотиков или их метаболитов с аминокислотами (глицин, глутамин, таурин и др.) при помощи пептидных (амидных) связей. Особенность этой разновидности конъюгации заключается в том, что ксенобиотик вступает в реакцию в активной форме (в других типах конъюгации активируется биомолекула). Пептидная конъюгация характерна для соединений, содержащих карбоксильные группы. Примером может служить конъюгация бензойной кислоты с глицином, в результате чего образуется гиппуровая кислота:
Эта реакция лежит в основе пробы Квика, используемой для оценки обезвреживающей функции печени.
В реакции конъюгации с глицином (H2N-CH2-COOH) и таурином (H2N-CH2-CH2-SO3H) вступают также желчные кислоты (например, холевая), образуя "парные соединения" или конъюгаты.
33.6. Факторы, влияющие на биотрансформацию лекарственных веществ.
На скорость метаболизма лекарств могут оказывать влияние различные факторы, среди которых наибольшее значение имеют следующие:
Генетические факторы. Скорость биотрансформации лекарственных пре-паратов зависит от количества и активности ферментов, участвующих в реакциях метаболизма ксенобиотиков. Генетические дефекты этих ферментов приводят к снижению скорости метаболизма лекарств и повышению их активности и токсических свойств. Например, врождённый дефект фермента ариламин-N-ацетилтрансферазы, инактивирующей изониазид (см. 5.2., реакцию ацетильной конъюгации), приводит к усилению токсичности этого препарата. Это необходимо учитывать при назначении изониазида больным туберкулёзом.
Возраст. У эмбриона и новорождённого ребёнка ферментные системы обезвреживания лекарственных веществ функционируют слабо, так как клетки печени вырабатывают малое количество ферментов. Так, низкая скорость глюкуронидной конъюгации у новорождённых приводит к нарушению обезвреживания билирубина и вызывает развитие физиологической желтухи. В пожилом возрасте также снижена активность ферментных систем, катализирующих метаболизм экзогенных химических соединений. В результате повышается чувствительность организма к многим лекарственным веществам.
Пол. В опытах на животных показано, что биотрансформация чужеродных соединений более интенсивно протекает у самцов, чем у самок. По-видимому, это связано с тем, что андрогены (мужские половые гормоны) являются индукторами ферментов монооксигеназной цепи окисления и конъюгации ксенобиотиков, а эстрогены (женские половые гормоны) угнетают активность этих ферментов.
Диета. Белковое голодание приводит к нарушению синтеза ферментов эндоплазматического ретикулума и снижению скорости микросомального окисления и конъюгации ксенобиотиков. Поэтому при недостатке белка в питание могут наблюдаться признаки лекарственной интоксикации. Дефицит липотропных факторов также может быть причиной нарушения процессов биотрансформации ксенобиотиков.
Способ введения лекарства. При парентеральном способе введения скорость метаболизма лекарств значительно ниже, чем при энтеральном, так как в случае парентерального введения лекарство поступает в общий кровоток минуя печень. Поэтому для оказания терапевтического эффекта при парентеральном введении требуется меньшее количество лекарственного препарата.
Патологические состояния. При поражении паренхимы печени различными патологическими процессами обезвреживание лекарственных веществ за-медляется, что приводит к повышению их токсичности.
33.7. Биотрансформационная несовместимость лекарственных веществ.
При комбинированном применении лекарств мы можем столкнуться с их несовместимостью. Несовместимость лекарственных препаратов может возникать, например:
а) при физическом или химическом взаимодействии их в желудочно-кишечном тракте друг с другом, а также с составными частями пищи, пищеварительных соков и кишечной микрофлоры;
б) в результате влияния одних препаратов на всасывание, распределение в тканях и элиминацию других препаратов;
в) при полном антагонизме - ослаблении или полном устранении всех эффектов лекарственного препарата под влиянием других препаратов.
Особой разновидностью несовместимости лекарств является биотрансформационная (метаболическая) несовместимость - изменение скорости метаболизма лекарственного вещества под влиянием одновременного или последовательного применения других лекарственных средств. Это может проявляться как в ускорении, так и в замедлении процессов биотрансформации.
Ускорение биотрансформации индукторов микросомальных ферментов. К индукторам относятся:
а) лекарственные препараты - фенобарбитал, бутадион, реопирин, амидопирин, рифампицин, фенитоин, имипрамин и др.;
б) мужские половые гормоны (тестостерон);
в) полициклические ароматические углеводороды - 3,4-бензпирен, 3-метилхолантрен;
г) хлорированные инсектициды;
д) этанол и никотин (при длительном употреблении).
Наиболее подробно явление биотрансформационной несовместимости изучено на примере комбинированного применения фенобарбитала с антикоагулянтом варфарином.
При одновременном назначении фенобарбитала и варфарина требуется использование более высоких доз антикоагулянта, так как он в этих условиях быстро инактивируется. Если затем резко прекратить введение фенобарбитала, то противосвёртывающий эффект варфарина быстро нарастает и приводит к развитию кровотечений. Поэтому нецелесообразно применять барбитураты в сочетании с антикоагулянтами типа варфарина.
Замедление биотрансформации лекарств происходит под действием ингибиторов ферментов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков. В этом случае концентрация лекарственных веществ в крови увеличивается. Примерами ингибиторов биотрансформации являются:
а) четырёххлористый углерод (ССl4 ), хлороформ (CHCl3 ), фторотан;
б) фосфорорганические инсектициды;
в) оксид углерода (СО), озон, азиды, фосфины;
г) антигистаминный препарат циметидин.
Угнетение выработки ферментов, разрушающих лекарственные средства, вызывают также вещества, тормозящие синтез ДНК и РНК, например, антибиотики пуромицин и актиномицин Д.
Некоторые препараты могут ингибировать немикросомальное окисление ксенобиотиков. Ингибиторы моноаминооксидазы (ипразид, ниаламид и др.) обладают свойством тормозить разрушение катехоламинов, тирамина, серотонина и их синтетических аналогов. Поэтому больным, принимающим ингибиторы моноаминооксидазы, не рекомендуют одновременно применять симпатомиметики, трициклические антидепрессанты, употреблять в пищу сыры, пиво, печень птиц и другие продукты, содержащие тирамин.
Ингибитор ксантиноксидазы аллопуринол тормозит также метаболизм синтетических производных ксантина, например, 6-меркаптопурина, усиливая их активность и токсичность.
